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L-精氨酸及其前体治疗新生儿持续性肺动脉高压的研究进展完整版

新生儿持续性肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是危及新生儿生命的一种严重的心肺疾病，发病率0.2%，其中晚期早产儿和足月儿发病率最高?［?1?］?。PPHN主要以前期可逆的肺血管收缩和后期不可逆的肺血管重塑为特征?［?2?］?，肺血管重塑后病情难以逆转，治疗极其困难。目前PPHN尚无理想的防治策略，在机械通气和吸入一氧化氮（nitricoxide，NO）等治疗手段下仍有相对较高的病死率，且研究表明有40%的患儿对吸入NO无反应，无反应患儿住院时间更长且面临更高的神经发育损伤风险?［?3?］?。文献报道，PPHN患儿血液中L-精氨酸浓度仅为对照组（呼吸窘迫新生儿）的50%左右?［?4?］?，补充L-精氨酸或其前体L-瓜氨酸可以改善肺动脉高压的症状?［?5?］?。本文对L-精氨酸及其前体治疗PPHN的研究进展进行综述，为临床治疗PPHN提供一定依据。

一、PPHN的发病机制

目前研究认为，PPHN的发病机制主要涉及肺血管收缩增加与血管重塑（可能伴有肺血管发育不良）导致的肺血管阻力升高，其中血管内皮功能障碍起关键作用?［?6?］?。PPHN患儿体内血管扩张因子分泌减少，血管收缩因子水平增高?［?7?］?，这种失衡致使肺动脉持续收缩，进而引发血管结构出现不可逆改变，包括内膜增厚、血管壁增生和外膜纤维化?［?6?］?。

NO-环磷酸鸟苷通路是维持肺血管舒张的关键，受L-精氨酸供给及不对称二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）调控，ADMA升高可导致NO生成减少和内皮功能障碍。NO由内皮型一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）以L-精氨酸为底物在肺动脉内皮细胞中产生，然后扩散至平滑肌细胞后经一系列作用促使血管舒张?［?8?］?。在针对肺动脉高压成人患者开展的研究中，Giaid?［?9?］?发现患者肺部内皮型NOS表达水平有所降低。细胞内NOS活性受L-精氨酸可用性调控，而可用性取决于精氨酸摄取、精氨酸酶（Ⅰ和Ⅱ）竞争及内源性抑制剂（如ADMA）的存在?［?10?,?11?,?12?］?。研究表明，L-精氨酸能防止ADMA介导的NOS解偶联，增加哮喘患者的NO生成，具有治疗潜力；同时心血管领域相关研究也表明，L-精氨酸是减少ADMA-NOS解偶联、改善内皮NO生成及功能的有效方式?［?13?］?。张雯婷等?［?14?］?研究表明，PPHN病理进程可能与ADMA自然上升过程提前有关，PPHN组新生儿入组第7天血清ADMA显著高于对照组，且较高的ADMA水平与PPHN治疗效果不佳有关。这提示ADMA参与足月儿肺动脉高压的病理进程，可能是潜在药物治疗靶点。

在PPHN中，NOS解偶联导致NO生成减少和内皮功能障碍，是肺血管阻力升高的重要机制，而L-精氨酸可维持NOS功能并抑制氧化应激。NOS单体含加氧酶和还原酶结构域，加氧酶结构域形成的同型二聚体复合物对维持正常的NOS功能很关键。在L-精氨酸可用性低、辅因子四氢生物蝶呤水平低、抑制剂增多或氧化应激水平升高等条件下，3种NOS同工酶会解偶联，解偶联的NOS会从氧中产生超氧化物（O??），其与NO反应形成过氧亚硝酸盐（ONOO?-），进而增强NOS解偶联?［?15?］?，影响NO的生成，导致PPHN中的高肺血管阻力。大鼠缺血性急性肾衰竭动物模型显示，L-精氨酸具备减少O??的能力，并且能够防止内皮型NOS表达水平的下降?［?16?］?。

二、L-精氨酸的代谢及干预

（一）L-精氨酸的代谢

1.生理条件下：L-精氨酸代谢有3个主要途径?［?17?］?：（1）被精氨酸酶代谢为L-鸟氨酸和尿素，然后在相应酶的作用下生成L-瓜氨酸，通过尿素循环再生成L-精氨酸；（2）被精氨酸脱羧酶代谢为胍丁胺，而胍丁胺作为一种内源性多胺，可通过保护线粒体调节脂肪酸代谢；（3）通过阳离子氨基酸转运蛋白（cationicaminoacidtransporter，CAT）转运到细胞中，以N?ω-羟基-L-精氨酸为中间体，最终被NOS代谢为NO和L-瓜氨酸。这一途径在维持肺血管舒张和内皮功能中起核心作用，L-精氨酸含量不足或NOS活性障碍均可导致NO生成下降，从而加重PPHN的肺血管高阻力状态，因此对后续干预策略具有直接指导意义。

2.病理条件下：精氨酸酶同工酶的过量诱导会导致对L-精氨酸的竞争增加，从而限制NOS同工酶可用的L-精氨酸，并导致NOS解偶联和过氧亚硝酸盐的产生。所以作为潜在的干预部位，精