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IgA肾病的治疗进展完整版

IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）是一组病理特征以肾小球系膜区IgA沉积为主的临床综合征。IgAN在儿童中的发病率高，病程迁延反复，部分患儿最终进展至终末期肾脏病，需要肾脏替代治疗，对患儿的生活质量及生命造成严重的威胁［1］。然而，目前针对该疾病的治疗手段较为有限，且疗效欠佳。近年来，多项研究围绕其发病机制中的关键信号通路及核心分子展开深入探索，早期研究结果提示部分药物具有较好的临床应用潜力。本综述将系统梳理IgAN的治疗进展，旨在为临床医生提供更优的治疗选择。

1?IgAN概述

IgAN是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，其特征性的改变是在肾小球系膜区有以IgA沉积为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白（如IgG、IgM等）的沉积，常伴系膜细胞增生和基质增多［2］。全球的IgAN发病率至少为每年2.5/100000，但IgAN发病率在不同地区差别很大，其在东亚地区发病率最高，在东亚进行的所有肾活检中，约有40%~50%的肾活检结果为IgAN，北美约为10%~20%，欧洲约为20%，而在非洲较为罕见，发病率5%?［3］。2018年中国的登记数据库显示，儿童IgAN占同期肾活检的17%，占原发性肾小球疾病病理构成的第二位［1］。IgAN的临床表现具有较大的异质性，患者可表现为无症状性镜下血尿和（或）蛋白尿、间歇性肉眼血尿，也可能表现为快速进展型肾小球肾炎［4］。IgAN确诊年龄最常见于年长儿及青年，通常在上呼吸道感染后出现肉眼血尿［2］。IgAN是一种进展性疾病，病程迁延反复，约50%~75%的成人IgAN患者在确诊后20年内出现肾功能恶化并最终进展至终末期肾脏病（end-stagekidneydisease，ESKD）［5］。IgAN是导致成人慢性肾功能衰竭常见的原因之一，也是我国维持性血液透析常见的原发病之一，这不仅会给患者的生活质量带来极大的痛苦、对患者的生命造成严重的威胁，同时也给家庭和社会增添沉重的经济负担。IgAN是一种自身免疫性疾病，其发病机制至今尚未完全清楚，目前较为公认的是“四重打击学说”，第一重打击为黏膜免疫中B细胞异常活化导致半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficientIgA1，Gd-IgA1）生成增多；第二重打击为循环中产生针对Gd-IgA1的自身抗体，包括IgG、IgA和IgM等；第三重打击为Gd-IgA1与自身抗体形成循环免疫复合物；第四重打击为相关免疫复合物在肾小球系膜区沉积，刺激系膜细胞增殖活化，随后补体系统和炎症因子激活，最终导致肾脏炎症和纤维化［2］。该学说中，Gd-IgA1在肾脏系膜区的沉积是IgAN的重要病理特征，也是导致疾病发生发展的关键因素，其引发肾脏炎症反应，长期以往，这一过程导致典型的血尿和蛋白尿症状，并促进肾小球和肾小管间质的硬化，最终导致肾功能衰竭。

2?IgAN治疗新进展

由于IgAN的致病机制尚未完全明确，因此仍无特效治疗方案。最新提出的2025年改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）指南提出与以往不同的治疗建议，推荐IgAN患者需同时进行两方面的治疗，一是预防或减少IgA免疫复合物形成和IgA免疫复合物介导的肾小球损伤，二是控制IgAN诱发的肾单位丢失［6］。此外，不同于2021年KDIGO指南，2025年KDIGO指南将蛋白尿≥0.5g/d定义为具有高进展风险的IgAN患者，IgAN患者的治疗目标应控制在每年估算的肾小球滤过率（eGFR）下降1ml/（min·1.73m2）、尿蛋白0.5g/d［6］。目前临床上常用的药物包括全身性糖皮质激素和其他免疫抑制剂，但成人与儿童IgAN患者在免疫抑制治疗的应用上存在差异。在儿童IgAN患者中，糖皮质激素治疗对肾脏的保护作用已被多项研究证实。法国一项多中心回顾性研究显示，相较于成人患者，儿童患者对糖皮质激素的反应更为敏感且临床获益更为显著［7］。而糖皮质激素在成人IgAN患者中的应用仍存在争议，一项大型多中心随机对照试验研究结果显示，糖皮质激素虽可降低蛋白尿水平，但显著增加全身性不良反应的发生风险［8-9］。近年来，随着对IgAN发病机制的不断研究，目前针对IgAN的治疗领域已有超过20种新兴疗法进入临床研发阶段。

2.1?靶向致病性IgA生成的新策略

2.1.1?B细胞或浆细胞调控

黏膜免疫系统（尤其是肠相关淋巴组织）是IgA生成的主要场所［10］，被认为是循环Gd-IgA1的主要来源，因此成为主要的新治疗靶点。靶向释放布地奈德旨在抑制回肠派尔集合淋巴结中B细胞增殖、IgA类别转换重组和B细胞成熟，以及抑制回肠固有层浆细胞分泌Gd-IgA1，进而减少循环中Gd-IgA1和肾脏免疫