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Migfilin通过调控血小板整合素αIIbβ3介导的outside-in信号

促进止血和血栓形成

浙江大学医学院病理学与病理生理学

博士研究生周洋帆

导师胡虎教授

摘要

血小板的活化参与生理性止血和病理性血栓形成过程，并在其中扮演了至关

重要的角色。深入研究血小板活化时所调控的分子机制，阐述凝血障碍性疾病或

血栓性疾病的发病机理，可以为临床上该类疾病提供治疗新靶点以及思路。血栓

形成过程主要分为以下三个阶段：血小板的初始粘附、血小板的聚集以及血栓的

增长和稳定形成。整合素αIIbβ3是控制血小板的聚集、分泌以及血栓稳定形成的

中心分子，它能通过质膜双向传递活化的分子信号。因此，阐明整合素αIIbβ3的

调控机理是了解血小板生理活化过程和血栓性疾病的关键。血小板受到刺激剂的

激活会传递由内向外（inside-out）信号，使得整合素αIIbβ3活化、构象发生改变

并提高了其与配体的亲和力，从而促进血小板的粘附和聚集；而其配体纤维蛋白

原与整合素αIIbβ3结合后进一步传递由外向内（outside-in）信号，调控血小板的

铺展、血块收缩和血栓的稳定形成。血小板αIIbβ3信号通路是通过整合素β亚基的

细胞质结构域与不同分子结合来调控的，例如整合素激活剂talin、kindlin，以及

抑制整合素活化的filaminA等等，目前对于大多数整合素结合蛋白是如何动态调

控αIIbβ3信号传递仍是未知的。

Migfilin是一个广泛表达于细胞骨架的蛋白，它主要参与调控了细胞的形态、

运动以及分化等过程。Migfilin也曾经被报道可以与filaminA发生强烈的相互作用，

从而竞争性地将filaminA从β3尾部解离，促进talin-β3的结合以及整合素的活化。

然而在体内过程中，migfilin对于血栓形成的作用以及整合素活化过程中蛋白间的

动态调节作用尚未清楚。因此我们假设：migfilin可以通过影响整合素αIIbβ3的作

用来促进血小板的活化以及血栓形成。

本研究利用了全身性敲除migfilin的小鼠，首次研究了在体内migfilin对于血

小板活化的功能，止血以及血栓形成的作用。主要研究结果有以下几点：（1）

在断尾和体内血栓实验中观察到migfilin的缺失使小鼠的止血与凝血功能受损。

（2）体外条件下，通过全血微灌流实验，发现migfilin-/-血小板在动脉流速的剪切

应力下，胶原表面形成的粘附面积明显减小且血栓稳定性显著下降。（3）

Migfilin的缺失会抑制血小板ADP的分泌，并导致血小板聚集能力下降。（4）在

血小板整合素αIIbβ3双向信号传导过程中，migfilin-/-血小板的功能缺陷主要由受

损的outside-in信号导致而不是inside-out信号导致。（5）此外我们合成了含有

filaminA结合序列的migfilin肽段，能够透膜进入血小板内发挥作用，肽段的加入

可以弥补migfilin缺失所造成的血小板功能和信号缺陷。（6）在分子机制研究方

面，我们发现migfilin的存在阻止了filaminA过早结合回β3尾部，migfilin的缺失会

导致αIIbβ3介导的outside-in信号传导的阻滞以及下游信号分子磷酸化水平的下降。

综上所述，migfilin可以通过影响整合素αIIbβ3介导的outside-in信号促进体内

血小板的活化以及止血和血栓形成过程。

关键字：血小板，Migfilin，整合素，由外向内信号

Migfilinsupportshemostasisandthrombosisthrough

regulatingplateletαIIbβ3outside-insignaling.

DepartmentofPathologyandPathophysiology

SchoolofMedicineZhejiangUniversity

CandidateforPhD:ZhouYangfan

Supervisor:Prof.