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S100A8/GSDME在结直肠癌细胞焦亡中的

作用及机制研究

浙江大学医学院病理学与病理生理学

硕士研究生钱森密

导师徐芳英副教授

摘要

结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一。根据世界

卫生组织国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer）公布的

2020年数据显示，全球新增超过193万例结直肠癌病例占全球新确诊癌症人数的

9.7%。中国是结直肠癌的高发地区，在2020年,中国新增超过55万例结直肠癌病

例占中国新确诊癌症人数的12.2%。

结直肠癌的发生发展与肠道炎症存在一定关系。细胞焦亡是一种依赖于

Gasdermin蛋白的程序性、炎症性细胞死亡方式。Gasdermin蛋白家族成员均含有

Gasdermin-N端和Gasdermin-C端，Gasdermin蛋白被剪切为N端和C端，其中N端

发挥打孔功能，C端对N端起到抑制作用。N端在细胞膜上形成孔洞时，细胞外液

体大量进入细胞内，细胞表面“吹”出许多大泡，最终细胞胀破死亡，释放出大

量的细胞内物质和炎症因子。目前已明确诱导焦亡机制的Gasdermin蛋白有

GSDMB（Gasdermin-B）、GSDMD（Gasdermin-D）和GSDME（Gasdermin-E）。

晚期结直肠癌患者的治疗以放化疗为主。已有文献报道，化疗药物可以活化

Caspase-3，当肿瘤细胞内有GSDME蛋白表达时，Caspase-3会剪切GSDME，得到

GSDME-N端和C端，GSDME-N端发挥打孔作用，介导细胞焦亡，细胞死亡方式

从凋亡转为焦亡。

约1%-2%的结直肠癌病例与炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）

有关，10%-15%的IBD患者死于结直肠癌。IBD的辅助诊断指标钙卫蛋白可以反

应肠道炎症的严重程度。钙卫蛋白是S100A8（S100calciumbindingproteinA8）

和S100A9（S100calciumbindingproteinA9）形成的异二聚体。其中S100A8属于

S100钙结合蛋白家族，S100A8蛋白可以与钙离子结合，在细胞内可以调节内环

境的钙离子稳态。肠道炎症越严重，S100A8蛋白分泌越多。在结直肠癌中S100A8

表达越高，组织分化程度越低，越容易出现淋巴结转移，患者预后越差。

GTEx数据库分析结果显示，健康人结肠组织中的GSDME与S100A8在

mRNA表达水平没有明显相关性；TCGA数据库分析结果显示，结直肠癌患者肿

瘤组织中的GSDME和S100A8在mRNA表达水平呈显著正相关性；进一步分别分

析直肠癌（rectumadenocarcinoma，READ）和结肠癌（colonadenocarcinoma，

COAD）肿瘤组织中GSDME与S100A8表达在mRNA水平的相关性，结果显示均

呈显著正相关。为进一步确认GSDME和S100A8表达之间的关系，我们对300例结

直肠癌组织样本进行染色、观察。对肿瘤细胞GSDME和S100A8染色阳性情况的

相关性进行分析，结果显示S100A8和GSDME在结直肠癌中的表达显著相关。以

上结果提示，在结直肠癌中S100A8和GSDME的表达密切相关。

Nigericin，即尼日利亚菌素，是炎症小体激活剂，也是诱导细胞焦亡的经典

药物之一。利用nigericin诱导细胞焦亡，检测GSDME蛋白剪切情况、乳酸脱氢酶

释放水平并观察细胞形态，构建以nigericin为诱导药物的细胞焦亡模型。

分别以nigericin诱导过表达和敲降GSDME的细胞发生焦亡，结果显示过表达

GSDME可以促进GSDME-N端的剪切，上调S100A8的表达，促进细胞焦亡；敲降

GSDME可以下调S100A8表达，抑制细胞焦亡。分别诱导过表达和敲降S100A8的

细胞发生焦亡，结果显示过表达S