放射性碘难治性甲状腺癌再分化治疗指南摘要PPT课件.pptxVIP

2025ITOG声明：不可切除或转移性放射性碘难治性甲状腺癌的再分化治疗突破治疗困境的创新方案

目录第一章第二章第三章疾病背景概述ITOG声明核心内容再分化治疗机制

目录第四章第五章第六章临床实施策略挑战与风险未来展望

疾病背景概述1.

滤泡细胞起源甲状腺癌主要源于滤泡上皮细胞，包括乳头状癌和滤泡状癌两种主要亚型，占所有甲状腺癌的90%以上。分子特征约60-70%病例存在MAPK通路激活突变，如BRAFV600E和RAS突变，这些驱动突变与肿瘤去分化和碘抵抗密切相关。碘代谢依赖性分化型甲状腺癌细胞通常保留钠碘同向转运体(NIS)功能，使其具有摄取放射性碘(131I)的能力，这是靶向治疗的基础。预后差异虽然多数甲状腺癌预后良好，但一旦发生远处转移或去分化，10年生存率可降至10%以下，凸显治疗突破的紧迫性。甲状腺癌基本特征

放射性碘难治性定义通过诊断性131I显像确认肿瘤灶无显著碘摄取，或治疗后显像显示所有可测量病灶均无放射性碘浓聚。功能学标准尽管存在碘摄取能力，但在12-18个月内出现疾病进展（RECIST标准），或血清甲状腺球蛋白持续升高。进展性标准治疗后肿瘤吸收剂量35Gy或血液剂量80mCi时即出现疾病进展，表明肿瘤对放射性碘具有内在抵抗性。剂量学标准

肿瘤侵犯关键结构如气管、食管或大血管时，手术切除可能造成不可接受的功能损害或并发症风险。解剖学限制约50%转移病例呈现多器官受累（肺、骨、脑等），传统局部治疗难以覆盖所有病灶。多灶性转移去分化导致NIS表达缺失、TSH受体下调等机制，使肿瘤丧失碘摄取能力，传统放射性碘治疗失效。治疗抵抗多激酶抑制剂虽可延缓进展，但客观缓解率仅20-30%，且存在显著毒性，亟需更精准的治疗策略。系统治疗局限转移性/不可切除挑战

ITOG声明核心内容2.

MAPK抑制剂联合方案明确推荐BRAF/MEK抑制剂（如达拉非尼+曲美替尼）作为再分化治疗首选方案，其诱导碘摄取恢复率提升至60-80%，显著优于传统维甲酸方案。治疗周期优化确立28天MAPK抑制剂预处理为基准周期，同时强调治疗期间需每周监测甲状腺功能，防止TSH抑制不足影响疗效。耐药管理策略新增对获得性耐药的处理建议，包括突变检测（如BRAF扩增）和二代RET/NTRK抑制剂的序贯使用方案。动态评估标准提出基于SPECT/CT定量分析的碘摄取分级系统（1-4级），要求治疗前后采用统一显像协议，确保疗效评估客观性。2025更新要点总结

生物学逆转机制通过靶向药物暂时逆转肿瘤去分化状态，重建钠碘同向转运体（NIS）膜定位功能，使癌细胞重新具备131I摄取能力。临床终点分层首要目标为功能性应答（碘摄取恢复），次要目标包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），不强制要求达到完全代谢缓解。适用人群界定严格限定于经组织学确认的分化型甲状腺癌（乳头状/滤泡型），且131I扫描阴性但PET-CT显示代谢活跃的转移性患者。010203再分化治疗定义与目标

成本效益模型采用QALY评估显示，再分化治疗组较直接使用多激酶抑制剂节省$38,200/生命年，主要源于减少后续系统治疗需求。关键临床试验基于9项前瞻性II期研究（n=287）的荟萃分析，显示联合方案使中位PFS延长至18.7个月，较单纯靶向治疗提升2.3倍。分子机制研究证实MAPK通路抑制可上调NISmRNA表达5-8倍，并通过阻断ERK磷酸化恢复甲状腺特异性转录因子（PAX8/TTF-1）活性。安全性数据汇总分析显示3-4级不良事件发生率21%（主要为皮疹、腹泻），但91%患者可完成全程治疗，无治疗相关死亡报道。声明证据基础

再分化治疗机制3.

要点三MAPK通路抑制靶向BRAFV600E突变及下游MEK/ERK信号传导，恢复钠碘同向转运体（NIS）表达，增强肿瘤细胞摄碘能力。要点一要点二表观遗传调控通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）或DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）逆转NIS基因沉默，重建甲状腺滤泡细胞分化特征。PPARγ激动剂作用激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），上调甲状腺特异性转录因子（如PAX8、TTF-1），促进肿瘤细胞重新分化并恢复碘代谢功能。要点三分子靶点原理

选择性阻断BRAFV600E突变蛋白激酶活性，降低ERK磷酸化水平，使NIS蛋白重新定位于细胞膜BRAF抑制剂(达拉非尼)MEK抑制剂(曲美替尼)多激酶抑制剂(仑伐替尼)HDAC抑制剂(罗米地辛)通过抑制MEK1/2阻断MAPK通路下游信号，上调促分化标志物(如TG、TSHR)表达同时靶向VEGFR/FGFR/RET等多通路，改善肿瘤微环境血管分布以增强后续131I递送效率通过染色质重构开放NIS基因位点，使沉默的甲状腺功能相关基因重新表达药物作用机制

细胞重编程过程恢复NIS介导的碘离