结核医学-蛋白合成抑制剂.pptVIP

细胞膜;氨基糖苷类Aminoglycosides

四环素Tetracyclines

大环内酯Macrolides

氯霉素Chloramphenicol;氨基糖苷类Aminoglycosides;5’;【药理作用】;耳肾毒性

用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者---〉易产生毒性。

耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害

不可逆；蓄积性

听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍

neomycin、amikacin和kanamycin---〉最易发生耳毒性，streptomycin和gentamicin--〉最易发生前庭功能障碍。;肾毒性：肾小管损害，可逆

neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和netilmycin最易发生肾毒性;ErythromycinR1=CH3,R2=H

ClarithromycinR1,R2=CH3;四环素类Tetracyclines;【不良反应和注意事项】;AlteredTargets;细胞膜;结核分枝杆菌Mycobacteriumtuberculosis;目前全球总疫情：

20亿人口感染了结核菌

现症结核病人2000万

每年新发病人数1000万

每年还有300万人死于结核病导致30万儿童死亡

至少有2／3以上处于发生多种MDR危险中

WHO报道：传染病中首要杀手;1949年

城市人口—15岁结核感染率高达85％以上，结核总体患病率1.750%;我国现状：

结核菌感染者近3.3亿

活动性肺结核病人：约590万人

结核病传染源：约200万人

结核病死亡：15-25万人

全球22个结核病高负担国家之一，排行第二，仅次于印度

疫情呈蔓延趋势

至少有１５０万例新病人/每年

传染性病人超过６５万例

MDR所占比例高达28％－41％;结核病再度流行的主要原因：

艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升

多药抗药性(multipledrugresistance)结核杆菌感染，使治疗效果大大降低

抗结核治疗的延误或不充分;1994年WHO及国际防痨肺病联合会—抗结核药物耐药性监测（历时3年）

35个国家的监测发现双耐HR

同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆菌占2％～14％

属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等

人为因素—继发性多药耐药;艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素—常人的30倍

全球三分之一艾滋病的死亡—合并结核病

艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所有艾滋病的40％

我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道

艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散

我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战;常用的抗结核病药

第一线抗结核病药:

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素

疗效好、毒性较小

第二线抗结核病药：

对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星

疗效较差、毒性较大—主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用;可能机制：抑制分枝菌酸(mycolicacid)的生物合成，分枝杆菌所独有—胞壁的重要组成成分，

异烟肼（前药prodrug）

被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶(mycobacterialcatalase-peroxidase，KatG)激活

激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acylcarrierprotein，AcpM)和β-酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacylcarrierproteinsynthetase，KasA)形成共价复合物

阻断分枝菌酸合成—抗菌;结核杆菌易产生抗药性—同时致病力也降低

停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性

与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺)

抗药性产生的机制

可能与isoniazid不能渗入细菌体内

分枝杆菌的细胞中影响mycolicacid生物合成的inhA基因发生错义突变(missensemutation);Supercoiled

DNA;乙胺丁醇(ethambutol);体内有较强的抑菌作用

疗效较isoniazid、链霉素和rifampin弱

单用迅速产生抗药性，无交叉抗药性

联合应用且可延缓抗药性的产生

抗菌作用机制尚不清楚

最严重的毒性反应是肝损害

一线药，是短程、联合用药的一个重要成分;治疗标准方案

异烟肼:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；

利福平:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌

吡嗪酰胺：可以杀细胞内的细菌

链霉素和乙胺丁醇：分别具有杀菌和抑菌的作用

强化期

2异烟肼-利福平-吡