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黑色素瘤2025指南

一、引言

1.1指南背景与目的

黑色素瘤是一种起源于黑素细胞的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈持续上升趋势。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年全球黑色素瘤新发病例约32.5万例，死亡病例达5.7万例。近十年间，部分国家和地区的黑色素瘤发病率年增长率超过5%，已成为增速最快的恶性肿瘤之一。2025年版指南旨在整合最新临床证据，规范黑色素瘤的诊断、治疗及随访策略，为临床医师提供系统性指导，以改善患者预后和生活质量。

1.2指南制定方法

本指南由多学科专家委员会（包括肿瘤内科、皮肤外科、病理科、影像科、放疗科等领域专家）共同制定，采用GRADE系统评估证据质量（高、中、低、极低）和推荐强度（强推荐、弱推荐）。证据来源包括2015-2024年间发表的随机对照试验（RCT）、Meta分析、队列研究及系统性综述，优先纳入样本量＞500例、随访时间≥3年的Ⅲ期临床试验结果。指南初稿经两轮德尔菲法专家共识投票（共识阈值≥80%），最终形成定稿。

1.3适用人群与更新要点

本指南适用于成人及儿童黑色素瘤患者的诊疗决策，重点更新内容包括：

新增循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在辅助治疗中的应用推荐

免疫联合靶向治疗在不可切除Ⅲ期患者中的分层治疗策略

新型ADC药物在BRAF野生型患者中的二线治疗选择

脑转移患者的多模态治疗优化方案

二、流行病学与危险因素

2.1全球与中国发病趋势

全球范围内，黑色素瘤发病率存在显著地域差异。澳大利亚、新西兰及北美地区为高发区（＞30例/10万人口），亚洲及非洲地区发病率较低（＜5例/10万人口）。中国近年来发病率增长显著，2022年国家癌症中心数据显示，中国黑色素瘤年新发病例约2.8万例，年增长率达7.5%，其中肢端型（42%）和黏膜型（23%）占比显著高于白种人群。

2.2主要危险因素

2.2.1紫外线暴露

累积紫外线暴露：与慢性sun-damaged型黑色素瘤相关，常见于头颈部

间歇性强暴露：与浅表扩散型黑色素瘤相关，年轻患者中占比达65%

人工紫外线暴露（如日光浴床）：可使发病风险增加75%（＜35岁人群风险更高）

2.2.2遗传因素

家族史：一级亲属患黑色素瘤者，自身风险增加2-8倍

遗传性疾病：家族性非典型痣和黑色素瘤综合征（CDKN2A突变）终生风险达50%-90%

皮肤表型：白皙皮肤（FitzpatrickⅠ-Ⅱ型）、红发或金发人群风险显著升高

2.2.3临床前病变

先天性巨痣：直径＞20cm者恶变风险达5%-10%

非典型痣：数量＞50个时，风险增加10倍

既往黑色素瘤病史：复发率约10%-15%，第二原发肿瘤发生率每年1%

2.3中国人群特殊危险因素

肢端慢性损伤：足部外伤史者肢端黑色素瘤风险增加3.2倍

慢性炎症：黏膜型黑色素瘤与HPV感染、慢性牙周炎相关（OR=2.1）

职业暴露：长期接触化学染料、煤焦油人群风险升高（RR=1.8）

三、病理分型与生物学特征

3.1主要病理亚型

亚型

占比

好发部位

典型特征

预后

浅表扩散型

55%-60%

躯干、四肢

水平生长期为主，Paget样扩散

5年OS90%-95%

结节型

15%-20%

头颈部、躯干

垂直生长为主，无水平生长期

5年OS50%-60%

肢端雀斑样型

35%-40%（中国）

手掌、足底、甲下

表皮内黑素细胞增生，可见不典型细胞

5年OS65%-75%

黏膜型

10%-15%（中国）

鼻腔、口腔、生殖道

腺样或巢状结构，易侵犯脉管

5年OS40%-50%

恶性雀斑样型

5%-10%

头面部（老年人）

基底层不典型黑素细胞，日光损伤背景

5年OS85%-90%

3.2组织病理学特征

3.2.1肿瘤微环境

淋巴细胞浸润：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度与预后正相关（高TILs者5年OS提高15%-20%）

基质反应：促纤维增生型基质提示预后不良（HR=1.8）

血管生成：微血管密度＞20个/HPF者复发风险增加2.3倍

3.2.2分子标志物

增殖指标：Ki-67＞10%提示高侵袭性（P＜0.001）

凋亡相关：Bcl-2高表达与BRAF抑制剂耐药相关

免疫检查点：PD-L1表达≥1%见于30%-40%患者，与免疫治疗响应相关

3.3分子分型与驱动突变

3.3.1BRAF突变

总体发生率：40%-50%（白种人），20%-25%（中国人）

常见类型：V600E（80%）、V600K（15%）

共突变：约30%合并TP53突变，15%合并NRAS突变

3.3.2NRAS突变

发生率：15%-20%，以Q61R、Q61K为主

临床意义：与免疫治疗响应无关，但可预测MEK抑制剂部分响应

3.3.3其他驱动突变

c-KIT突变：8%-10%（肢