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嗜血细胞综合症指南

嗜血细胞综合症（HemophagocyticLymphohistiocytosis，HLH）是一种由免疫系统过度激活引发的危及生命的高炎症反应综合征，其核心特征是巨噬细胞和淋巴细胞异常增殖并释放大量炎症因子，导致多器官功能损伤。该疾病起病急骤、进展迅速，若未及时识别和干预，死亡率极高。以下从疾病分类、病因与发病机制、临床表现、诊断标准、治疗策略及预后管理等方面展开详细阐述，旨在为临床识别与规范诊疗提供参考。

一、疾病分类与核心特征

HLH根据病因可分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）两大类。原发性HLH多为常染色体隐性或X连锁隐性遗传，主要由细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK细胞）功能缺陷相关基因突变引起，常见致病基因包括PRF1（编码穿孔素）、UNC13D（编码Munc13-4）、STX11（编码syntaxin-11）、STXBP2（编码Munc18-2）等。这些基因异常会导致CTL/NK细胞无法通过穿孔素-颗粒酶途径有效清除被感染或异常的靶细胞，进而引发免疫效应细胞持续激活。

继发性HLH则由感染、肿瘤、自身免疫性疾病等外部因素触发，常见诱因包括EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）等病毒感染（占继发性HLH的60%-70%），非霍奇金淋巴瘤、急性白血病等血液系统肿瘤（约占20%），系统性红斑狼疮（SLE）、成人斯蒂尔病（AOSD）等自身免疫病（约占10%），以及药物、器官移植等其他因素。继发性HLH的发病机制与原发性类似，但免疫失衡主要由外部刺激打破原有稳态所致，若原发病未控制，炎症级联反应将持续放大。

无论是原发性还是继发性HLH，其病理生理核心均为“细胞因子风暴”：活化的T细胞分泌大量Th1型细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-6），刺激巨噬细胞过度增殖并吞噬血细胞；同时，CTL/NK细胞因功能缺陷无法清除异常活化的免疫细胞，形成“活化-失控-再活化”的恶性循环，最终导致多器官损伤。

二、临床表现与多系统受累特征

HLH的临床表现缺乏特异性，但具有“高炎症、高消耗、多器官损伤”的典型特征，具体可分为以下几方面：

1.全身炎症反应

几乎所有患者均以持续性发热为首发症状（体温＞38.5℃，持续＞7天），热型多为弛张热或稽留热，常规抗生素治疗无效。伴随发热，患者常出现乏力、盗汗、体重下降等消耗性表现，部分病例可出现皮疹（多为非特异性红斑或瘀点）。

2.单核-巨噬细胞系统激活表现

脾大是HLH的核心体征之一（发生率约80%-90%），多为中重度肿大，部分患者可触及肝大（约50%-70%），伴肝功能异常（ALT、AST升高，胆红素升高）。骨髓、淋巴结或肝脾组织中可见巨噬细胞吞噬红细胞、血小板或中性粒细胞的“嗜血现象”，但早期骨髓检查可能因细胞增生不活跃而呈阴性，需动态复查。

3.血细胞减少

由于巨噬细胞吞噬、骨髓抑制及外周破坏增加，约90%患者出现至少两系血细胞减少：

-贫血：多为正细胞正色素性贫血，网织红细胞计数正常或降低；

-血小板减少：常呈进行性下降，严重时可伴皮肤黏膜出血；

-中性粒细胞减少：易合并感染，且感染难控制。

4.代谢与凝血异常

高甘油三酯血症（空腹甘油三酯＞3mmol/L）和低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原＜1.5g/L）是HLH的特征性生化改变，前者与巨噬细胞分泌的脂蛋白脂酶抑制因子有关，后者由纤维蛋白原过度消耗（巨噬细胞激活后释放组织因子，启动凝血级联反应）及肝脏合成减少共同导致。部分患者可出现低白蛋白血症（肝脏合成功能受损）和铁蛋白显著升高（＞500μg/L，常＞10000μg/L），后者是HLH炎症活动的敏感指标。

5.多器官功能损伤

随着病情进展，炎症因子可累及多个器官系统：

-中枢神经系统（CNS）：约30%-40%患者出现神经症状，表现为嗜睡、抽搐、共济失调、颅神经麻痹等，脑脊液检查可见蛋白升高、细胞数增多（以淋巴细胞为主），影像学（MRI）可显示脑实质水肿或脱髓鞘改变；

-呼吸系统：可出现间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），表现为呼吸困难、低氧血症；

-肾脏：因肾间质炎症或血栓性微血管病，可出现蛋白尿、血肌酐升高；

-心脏：心肌细胞损伤时，肌钙蛋白、BNP升高，严重者可发生心力衰竭。

三、诊断标准与鉴别要点

HLH的诊断需结合临床表现、实验室检查及病因学分析，目前广泛采用2004年国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准（满足以下任意一条即可确诊）：

1.分子诊断阳性：检测到明确的HLH相关致病基因（如PRF1、UNC13D等）突变，主要用于原发性HLH的诊断。

2.满足以下8条中的5条：

-发热