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第二十一章氨基酸类药物

一、氨基酸及其衍生物在医药中的应用

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氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，蛋白质的生物功能与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺序及由其形成的空间构象有密切的关系。

氨基酸通过体内转化而维持其动态平衡，若其动态平衡失调，则机体代谢紊乱，甚至引起病变。必需氨基酸：人及哺乳动物自身不能合成，需由食物供应。

氨基酸具有丰富的营养价值，能治疗多种疾病，氨基酸及其衍生物能够治疗消化道疾病、肝病、脑及神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病。;二、氨基酸类药物的生产方法

1、目前全世界天然氨基酸的年总产量在百万吨左右，其中产量较大者有谷氨酸、蛋氨酸及赖氨酸，其次为天门冬氨酸、苯丙氨酸及胱氨酸等。它们主要用于医药、食品、饲料及化工行业中。

2、氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。

3、氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多，但主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等化学方法或酶转化法生产。;（一）水解法

1、基本原理与过程

以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基酸的方法称为水解法。

目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸及L-丝氨酸等。

水解法生产氨基酸的主要过程为水解、分离和结晶精制三个步骤。

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（1）蛋白质水解方法

目前蛋白质水解分为酸水解法、碱水解法及酶水解法三种。

①酸水解法：蛋白质原料用6～10mol／L盐酸或8mol／L硫酸于110～120℃（回流煮沸）水解12～24h，除酸后即得多种氨基酸混合物。此法优点是水解迅速而彻底，产物全部为L-型氨基酸，无消旋作用。缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。工业上较普遍采用。

;②碱水解法：蛋白质原料经6mol／L氢氧化钠或4mol／L氢氧化钡于100℃水解6h即得多种氨基酸混合物。该法水解迅速而彻底，且色氨酸不被破坏，但含羟??或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用。工业上多不采用。

③酶水解法：蛋白质原料在一定pH和温度条件下经蛋白水解酶作用分解成氨基酸和小肽的过程称为酶水解法。

此法优点为反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏，无消旋作用。缺点是水解不彻底，产物中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。

;（2）氨基酸分离方法

?氨基酸分离方法较多，通常有溶解度法、等电点沉淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。

?①溶解度法：是依据不同氨基酸在水中或其它溶剂中的溶解度差异而进行分离的方法。

胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大，故可将混合物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分开。

?②特殊试剂沉淀法：系采用某些有机或无机试剂与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。

;③吸附法：是利用吸附剂对不同氨基酸吸附力的差异进行分离的方法。如颗粒活性炭对苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸的吸附力大于对其它非芳香族氨基酸的吸附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分离出来。

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④离子交换法：是利用离子交换剂对不同氨基酸吸附能力的差异进行分离的方法。氨基酸为两性电解质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸附力不同。

;（3）氨基酸的精制方法

?分离出的特定氨基酸中常含有少量其它杂质，需进行精制，常用的有结晶和重结晶技术，也可采用溶解度法或结晶与溶解度法相结合的技术。

丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，且pI为6.0，故丙氨酸可在pH6.0时，用50％冷乙醇结晶或重结晶加以精制。

溶解度与结晶技术相结合的方法精制氨基酸。如在沸水中苯丙氨酸溶解度大于酪氨酸100倍，若将含少量酪氨酸的苯丙氨酸粗品溶于15倍体积（w／v）的热水中，调pH4.0左右，经脱色过滤可除去大部分酪氨酸；滤液浓缩至原体积的1／3，加2倍体积（v／v）的95％乙醇，4℃放置，滤取结晶，用95%乙醇洗涤，烘干即得苯丙氨酸精品。;（3）工艺过程

①水解：在1-1.5h内升温至110～117℃水解7h（自100℃时计）后出料,玻璃布过滤,收集滤液。

②中和：用30%工业碱调至pH4.8，静置36h，涤纶布滤取沉淀，离心甩干得L-胱氨酸粗品Ⅰ。

③粗制：加入10mol/L盐酸、水，升温至65～70℃，搅拌0.5小时，加活性炭16kg/0.2t粗品Ⅰ，于80～90℃保