(2025)西班牙共识：pi3kδ过度活化综合征患者的诊断和管理.pptxVIP

2025西班牙共识：pi3kδ过度活化综合征患者的诊断和管理精准诊疗与优化管理的权威指南

目录第一章第二章第三章APDS概述临床表现诊断标准与方法

目录第四章第五章第六章管理策略共识关键建议挑战与未来展望

APDS概述1.

定义与流行病学特征APDS是一种由PIK3CD或PIK3R1基因突变导致的常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病（PID），以PI3Kδ信号通路过度激活为特征。罕见遗传性疾病目前全球报道病例仅数百例，属于超罕见疾病，但因临床表现复杂且诊断技术限制，实际漏诊率较高。全球发病率极低患者多在儿童期发病，表现为反复呼吸道感染、淋巴组织增生、自身免疫性疾病及淋巴瘤风险增加，部分患者可进展为恶性肿瘤。发病年龄与表现

PI3Kδ通路异常激活PIK3CD基因（编码p110δ催化亚基）或PIK3R1基因（编码p85α调节亚基）的功能获得性突变，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路持续活化，引发免疫细胞功能紊乱。基因突变类型差异APDS1型由PIK3CD突变引起（如E1021K），APDS2型由PIK3R1突变导致（如剪接位点变异），两者临床表现相似但分子机制略有不同。嵌合突变与表型关联突变细胞分布比例影响疾病严重程度，部分患者可能仅表现为局部症状（如单一器官受累），增加诊断难度。免疫失调核心表现过度活化的PI3Kδ通路干扰B细胞、T细胞分化与功能，造成抗体缺陷、淋巴细胞增殖及自身免疫反应。病理机制与遗传基础

共同性感染表现需与常见变异型免疫缺陷病（CVID）、X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）等鉴别，APDS患者常合并淋巴组织增生和自身免疫特征。分子诊断关键作用基因检测（PIK3CD/PIK3R1测序）是确诊金标准，区别于其他PID的基因突变（如BTK基因缺陷导致的XLA）。信号通路异常标志流式细胞术检测磷酸化AKT或S6蛋白水平可辅助鉴别，APDS患者表现为PI3K/mTOR通路持续激活。与其他免疫缺陷的鉴别

临床表现2.

低丙种球蛋白血症尽管IgM水平可能升高，但多数患者存在IgG和/或IgA缺陷，导致体液免疫功能受损，需依赖免疫球蛋白替代治疗。反复呼吸道感染患者表现为慢性、复发性肺部感染，包括肺炎、支气管炎等，病原体以细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）为主，部分合并病毒感染。淋巴细胞异常外周血B细胞和T细胞数量及功能异常，表现为记忆B细胞减少、初始T细胞扩增受限，进一步加重免疫缺陷。免疫缺陷特征

淋巴组织增生全身性淋巴结肿大（如颈部、腋窝、腹股沟）及肝脾肿大，病理显示非肿瘤性淋巴细胞浸润，可能与PI3Kδ过度活化驱动的细胞增殖相关。约30%-50%患者合并自身免疫表现，如自身免疫性血细胞减少（ITP、AIHA）、关节炎或炎症性肠病，机制与PI3Kδ介导的免疫耐受失衡有关。特征性实验室发现，IgM水平显著升高（可达正常值2-3倍），而其他免疫球蛋白亚类可能降低，提示B细胞分化障碍。黏膜相关淋巴组织受累导致反复化脓性中耳炎、鼻窦炎，部分患者需长期抗生素预防或手术干预。自身免疫性疾病高IgM血症慢性中耳炎与鼻窦炎免疫失调表现

淋巴瘤风险增加PI3Kδ持续活化可促进淋巴细胞恶性转化，患者罹患B细胞淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）的风险较常人显著增高。生长迟缓与发育延迟儿童患者常见身材矮小、体重增长缓慢，可能与慢性感染消耗、代谢异常或激素轴受累相关。肺功能进行性损害长期反复肺部感染可导致支气管扩张、肺纤维化等不可逆损伤，需定期肺功能评估及影像学监测。常见并发症与伴随症状

诊断标准与方法3.

临床诊断标准反复呼吸道感染、慢性腹泻或机会性感染史，需结合淋巴细胞亚群分析及免疫球蛋白水平检测。免疫缺陷表现包括面部畸形（如宽鼻梁、低耳位）、生长迟缓或骨骼发育异常，需通过临床表型评分系统评估。特征性发育异常检测PI3Kδ通路相关基因突变（如PIK3CD/PIK3R1），并通过功能性实验（如磷酸化流式细胞术）验证通路过度活化。实验室确诊依据

基因检测通过全外显子测序或靶向基因panel检测，明确PI3Kδ通路相关基因（如PIK3CD、PIK3R1）的致病性变异。免疫功能评估包括淋巴细胞亚群分析（CD4+/CD8+比值）、血清免疫球蛋白定量（IgG/IgA/IgM）及特异性抗体反应检测，评估免疫缺陷程度。PI3Kδ活性检测采用磷酸化流式细胞术（Phosflow）检测AKT/mTOR通路下游蛋白（如pS6）的磷酸化水平，确认PI3Kδ信号过度活化。实验室检查流程

遗传学测试与变异分析全外显子组测序（WES）：推荐作为一线检测方法，可全面筛查PI3Kδ通路相关基因（如PIK3CD、PIK3R1等）的致病性变异。靶向基因panel分析：针对已知PI3Kδ过度活化综合征相关基因设计，提高检测效率并降低成本，适用于临床疑似病例的快速确诊。