癌症药物开发结构方法与CSF1R抑制剂成功设计.pdfVIP

研究焦点

药物开发的结构方法

布鲁斯·医学博士，和·里奇翁，哲学博士，第428页

Perhaps与其他领域相比，癌该局部进展，通常不会转酶构象中，该结构域会阻断激

症药物的发现和开发从不断发展移，但对任何已知药物治疗反酶的激活环。

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的分子科学和创新中受益最应不佳。最有效的治疗方法是PLX3397的设计基于X射

大。许多特定亚型背后几乎手术，但经常复发，可能线晶体学研究，这些研究揭示

令人眼花缭乱的一系列突变需要截肢。了促进药物‑蛋白质强相互作用

的鉴定，使得新药的合理设计及在学术研究人员和的潜在位点。在最初的CSF1R

其在高度选择的患者队列中的快Plexxikon公司的科学家的合抑制剂PLX647中进行的关键取

速测试成为可能。在食品药作下，Tap等人对先前发现的代产生了一种与JM域相互作用

品局的鼓励和支持下，CSF1R抑制剂（PLX647）进行的化合物，有效地将酶锁定在

这一过程导致了新药的快速批准。非活性构象——这是一种相对较

了分子修饰，生成了一种化合

现在每年批准的新抗癌药物数量物PLX3397，该化合物能够与新的药物设计策略，部分得益

超过了过去整个十年的总和，随受体结合并将其锁定在非活性于详细的结构研究。上，

着组研究继续为药物发构象中。在23名患者的临床试伊马替尼，第一个有效的酪氨

现肥沃的土壤，这种增长预验中，显著的响应率为52%，酸激酶抑制剂，也结合c‑ABL、

计将持续下去。更令人印象深刻的是，疾病控PDGF、c‑Kit和CSF1R的非活性

制的中位持续时间超过8个月。构象，尽管它采用的是不同的

到目前为止，研究人员仅在这抑制机制。伊马替尼不是招募

首批小队列患者中观察到一例JM域，而是破坏JM域的自身抑

疾病进展。所有这些患者的肿制（见图解）。

在本期的期刊中，Tap及

瘤都表现出高水平的CSF1表达，

其同事（第428–437页）描述

但目前尚不确定1号和2与伊马替尼的多个靶点相

了成功设计一种集落刺激因子

号之间特有的易位（在比，PLX3397抑制的激酶亚群

1受体（CSF1R）抑制剂的过

部分但并非所有此类患者相对较小。其选择性可能归因

程，这是一种新的治疗靶

中发现）是否与响应相关。于其与JM域的独特相互作用。

点。CSF1R是一种生长因子

对CSF1R的选择性和增强的效

（CSF1）的受体，该生长因子

力可能是其在CSF1依赖性腱鞘

促进单核细胞的增殖和成熟，CSF1R是这种中的