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附件3

代谢动力学试验方法

ToxicokineticsTest

1范围

本方法规定了代谢动力学试验的基本原则、要求、方法和结果评价。

本方法适用于结构明确的化妆品用化学原料代谢动力学参数测定，若应用于纳米材料，需提供更多的科学证据以证明其适用性。

2试验目的

通过研究结构明确的化妆品用化学原料的代谢动力学，获得有关其吸收、分布、代谢和排泄的信息，分析浓度或剂量与观察到毒性的关系，以阐明其毒性机制。

3定义

3.1代谢动力学toxicokinetics

研究受试物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中随时间发生量变规律的科学。

3.2吸收absorption

受试物或其代谢产物通过生物膜进入体循环的过程。

3.3分布distribution

进入体内的受试物向机体的体液、组织、脏器转运的过程。

3.4代谢metabolism

进入体内的受试物在体液pH、酶系统或肠道菌群等作用下发生化学结构变化的过程。

3.5排泄excretion

已被吸收的受试物或其代谢产物排出体外的过程。

3.6代谢产物metabolites

受试物在体内经生物转化后形成的化学结构改变的产物。

3.7蓄积accumulation

受试物随着暴露时间延长而在组织或器官中含量异常增加的现象。如果受试物进入体内速度大于其消除速度，机体就会蓄积受试物并达到毒性作用浓度。

3.8受试物浓度-时间曲线下面积AUCareaundertheplasmaconcentration-timecurve

受试物在血液中浓度随时间变化的曲线下面积，代表机体在一段时间内吸收进入全身血液循环的受试物的总量。

3.9峰浓度Cmax

受试物经血管外途径暴露后血液（血浆/血清）中的最大（峰值）浓度或尿液/粪便中的最大（峰值）排泄量。

3.10达峰时间Tmax

暴露后达到峰浓度所需的时间。

3.11末端消除半衰期t1/2terminalhalf-life

末端相（消除相）中，受试物在体内的量或浓度减少一半所需的时间，其单位为“min”或“h”。

3.12生物利用度bioavailability

受试物进入机体全身循环的量或进入生理活性部位的量占总剂量的百分比。一般情况下，生物利用度是指原型化合物的生物利用度，但也可以指代谢产物的生物利用度。

3.13物质平衡massbalance

通过定量分析受试物及其代谢产物在生物体系（如体内、体外或排泄系统）中的分布、排泄途径和速率，评估受试物及其代谢产物的总回收率，明确其体内处置的完整性。

4试验的基本原则

受试物通过适当的途径暴露，在规定的时间内，对一组或几组试验动物分别给予一次暴露或多次暴露。按照研究的要求，测定体液、脏器、组织、排泄物中受试物和/或其代谢产物的量或浓度的经时变化，选择受试物在体内处置的合适模型，进行受试物浓度-时间曲线拟合，计算有关的代谢动力学参数。

5试验方法

5.1受试物

在开展物质平衡及代谢产物鉴定时，通常需使用14C等放射性同位素标记的受试物。以下情况除外：

（1）有研究证实，未标记受试物足以完成物质平衡评估和代谢产物鉴定；

（2）有数据证明，非放射性方法的检测特异性与灵敏度不低于放射性同位素标记法；

（3）其他经科学论证的特殊情况。

应使用适当的方法对放射性同位素标记和非放射性同位素标记的受试物进行分析，以确定其纯度和特性。放射性同位素标记的受试物的放射化学纯度应不低于95%，非放射性同位素标记的受试物的纯度应不低于98%。

5.2实验动物和饲养环境

5.2.1动物种属和品系

尽可能选用与其他毒理学试验相同的品系。一般首选大鼠，如SD大鼠或Wistar大鼠。理想情况下，所使用的品系应与得出该受试物的毒理学数据时使用的品系相同。在使用其他种属或品系动物的情况下，应在试验报告中说明理由。

5.2.2年龄和体重

应使用SPF级动物，通常选用6~12周龄的大鼠，使用其他周龄的成年动物应提供理由。若选择雌性，应为未孕或未曾产仔的。动物体重的变动范围不应超出平均动物体重的20%。

5.2.3数量和性别

每个剂量组应至少使用4只同一性别的动物。如果有证据证明在毒性方面存在明显的性别差异，则应考虑使用两种性别（4只雄性和4只雌性）。

5.2.4饲养环境

饲养环境应满足动物福利需求，符合动物伦理要求。实验动物、动物设施、配合饲料及饮水应符合国家相关规定。应选用标准配合饲料，并保障动物自由饮水。在符合科学目的的前提下，应为单笼饲养的动物提供必要的环境丰富化措施，以促进其表达正常行为，减轻应激。

5.3暴露剂量

预试验：在试验开始前，通常要进行预试验。通常选择一个剂量，一般选择无毒剂量，并保证在生物样品中有足够