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解析LPS诱导小鼠肝脏特异lncRNA：鉴定、功能与机制探究

一、引言

1.1研究背景

脓毒症，作为一种由感染引发的全身炎症反应综合征，严重威胁着人类的健康。全球每年有近5000万脓毒症病例发生，其死亡率约为25％-30％，已成为重大的公共卫生问题。脓毒症患者往往会出现多器官功能衰竭，其中肺、肝、肾和心脏等器官受到的影响尤为严重。有研究表明，每增加一个器官的衰竭，患者死亡风险增加15％-20％，当脓毒症累及4到5个器官时，其死亡率更是增到90％以上。在脓毒症的进展过程中，肝脏作为重要的代谢和解毒器官，是异常炎症过程的潜在靶器官，脓毒症所致肝损伤的高发病率和临床死亡率已引起广泛关注。

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，当细菌入侵人体后，LPS被释放，先与LPS结合蛋白（LBP）结合，再转运至免疫细胞表面，与膜蛋白CD14结合，随后转移至Toll样受体4（TLR4）和髓样分化蛋白2（MD2）形成复合物，激活一系列信号通路，引发机体的炎症反应。在脓毒症研究中，LPS诱导的小鼠模型是常用的实验模型之一，它能够快速诱导全身炎症反应，操作简单且可重复性强，有助于模拟脓毒症及相关器官衰竭的病理过程。

长链非编码RNA（longnon-codingRNAs，lncRNAs）是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA分子，近年来，其在生命活动中的重要调控作用逐渐被揭示。lncRNAs不编码蛋白质，但可以通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，在转录水平、转录后水平等多个层面调控基因表达。在脓毒症的病理过程中，lncRNAs的异常调节可能与脓毒症所致脏器损害的发展密切相关。例如，已有研究报道lncRNANEAT1通过let-7a/TLR4信号转导增加脓毒症所致肝损伤的炎症反应；lncRNAMALAT1通过与miR-125b和p38/MAPK/NF-κB相互作用调节脓毒症引起的心功能障碍和炎症。然而，对于LPS诱导小鼠肝脏中特异表达的lncRNAs及其在脓毒症肝损伤中的具体功能和作用机制，目前仍知之甚少。深入研究LPS诱导小鼠肝脏特异lncRNA，有望为脓毒症肝损伤的发病机制提供新的见解，为脓毒症的诊断和治疗开辟新的途径。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过对LPS诱导的小鼠肝脏进行深入研究，鉴定出在这一过程中特异表达的lncRNAs，并进一步探究这些特异lncRNAs的功能。通过高通量测序技术，全面分析LPS诱导前后小鼠肝脏lncRNA的表达谱变化，筛选出差异表达显著的肝脏特异lncRNAs。运用生物信息学分析方法，预测这些特异lncRNAs可能参与的生物学过程和信号通路，为后续功能研究提供理论依据。通过体内外实验，验证特异lncRNAs对肝脏细胞炎症反应、凋亡、代谢等功能的影响，明确其在脓毒症肝损伤中的具体作用机制。

本研究具有重要的理论和实际意义。在理论方面，有助于深入揭示脓毒症肝损伤的发病机制，完善对lncRNAs在炎症相关疾病中作用的认识，填补LPS诱导小鼠肝脏特异lncRNA功能研究领域的空白。在实际应用方面，所鉴定出的肝脏特异lncRNAs有可能作为脓毒症早期诊断的生物标志物，为脓毒症的早期精准诊断提供新的指标；对其功能和作用机制的研究，也将为开发针对脓毒症肝损伤的新型治疗策略提供潜在的靶点，有望改善脓毒症患者的预后，降低死亡率，具有重要的临床应用价值。

1.3国内外研究现状

在脓毒症研究领域，国内外学者围绕LPS诱导的炎症反应以及相关机制进行了大量的研究工作。在LPS诱导小鼠肝脏损伤模型的建立和应用方面，国外研究起步较早，已经建立了成熟的LPS腹腔注射诱导小鼠急性肝损伤模型，并利用该模型对肝脏炎症、氧化应激、细胞凋亡等病理过程进行了深入研究，揭示了多条参与LPS诱导肝损伤的信号通路，如TLR4/NF-κB信号通路等。国内学者在此基础上，进一步探讨了中药、益生菌等干预措施对LPS诱导小鼠肝损伤的保护作用及机制。

关于lncRNAs在脓毒症中的研究，近年来也取得了显著进展。国内外研究均发现，在脓毒症发生发展过程中，多种lncRNAs的表达发生改变，且这些lncRNAs通过不同的作用机制参与脓毒症的病理进程。国外有研究报道lncRNATUG1在LPS诱导的小鼠肝细胞炎症反应中表达上调，通过靶向miR-140/TNFα轴促进炎症反应；国内研究也表明，lncRNAMALAT1在脓毒症患者血浆中表达升高，对脓毒症的诊断和预后具有一定的评估价值。然而，目前针对