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肿瘤治疗新突破：靶向肿瘤血管的磁纳米促凝血蛋白研究

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤严重威胁人类健康，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的传统三大手段，但这些手段存在诸多局限性。手术治疗对患者身体创伤大，且对于一些肿瘤位置特殊或已发生转移的患者，手术切除往往难以彻底清除肿瘤组织；放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会对周围正常组织造成损伤，引发一系列副作用，如放射性皮炎、放射性肺炎等；化疗药物缺乏特异性，在攻击肿瘤细胞的同时，也会损害正常细胞，导致患者出现恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等不良反应，严重影响患者的生活质量。

近年来，随着对肿瘤生物学特性研究的深入，肿瘤血管栓塞治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法逐渐受到关注。肿瘤的生长和转移依赖于充足的血液供应，肿瘤血管为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，并带走代谢产物。通过阻断肿瘤血管，可切断肿瘤的营养来源，使肿瘤细胞因缺血缺氧而死亡，从而达到治疗肿瘤的目的。经导管动脉肿瘤栓塞术（TumorEmbolization，TAE）或经导管动脉化疗栓塞术（TranscatheterArterialChemoembolization，TACE）已成为肝癌、肾癌等多种实体肿瘤姑息性治疗和相对根治性治疗的重要手段。

然而，目前临床上使用的栓塞剂存在一些问题。例如，明胶海绵颗粒、聚乙烯醇（PVA）微粒等传统栓塞剂虽然能在一定程度上阻断肿瘤血管，但它们缺乏靶向性，在栓塞肿瘤血管的同时，也可能影响正常组织的血液供应，导致并发症的发生。此外，这些栓塞剂的栓塞效果有限，难以完全阻断肿瘤的新生血管，容易导致肿瘤复发。因此，开发新型高效的、具有靶向性、可控性和低毒或无毒的肿瘤血管栓塞剂是目前临床治疗亟待解决的重大问题。

磁性纳米材料因其独特的物理和化学性质，如小尺寸效应、表面效应、磁响应性等，在生物医学领域展现出广阔的应用前景。将磁性纳米材料与促凝血蛋白相结合，构建磁纳米促凝血蛋白，有望实现对肿瘤血管的精准靶向栓塞。磁纳米促凝血蛋白可以利用磁性纳米粒子的磁响应性，在外加磁场的引导下，快速聚集到肿瘤血管部位；同时，促凝血蛋白能够激活凝血系统，在肿瘤血管内形成血栓，从而有效阻断肿瘤的血液供应。这种新型的肿瘤血管栓塞剂具有靶向性强、栓塞效果好、对正常组织损伤小等优点，为肿瘤治疗提供了新的策略和方法。

本研究旨在构建一种靶向肿瘤血管的磁纳米促凝血蛋白，并对其活性进行鉴定，为肿瘤血管栓塞治疗提供新的材料和技术支持。通过本研究，有望提高肿瘤血管栓塞治疗的效果，减少并发症的发生，为肿瘤患者带来更好的治疗前景。同时，本研究也将丰富磁性纳米材料和肿瘤治疗领域的相关理论和技术，为进一步开发新型肿瘤治疗药物和方法奠定基础。

1.2国内外研究现状

在肿瘤血管栓塞治疗方面，国内外开展了大量的研究工作。国外在栓塞剂的研发和临床应用方面处于领先地位，美国、欧洲等国家和地区先后批准了多款栓塞剂用于临床治疗。例如，美国美敦力公司的弹簧圈类栓塞剂、波士顿科学公司的微球栓塞剂等在临床上得到了广泛应用。国内的肿瘤血管栓塞治疗起步较晚，但近年来发展迅速，国内企业逐步崛起，市场份额占比不断提高。中国的维心医疗、微创神通、泰杰伟业等公司也推出了一系列栓塞剂产品。然而，目前临床上使用的栓塞剂仍存在一些不足之处，如靶向性差、栓塞效果不理想、对正常组织有一定损伤等，因此，开发新型栓塞剂仍是研究的热点。

纳米药物作为一种新型的药物递送系统，近年来受到了广泛关注。纳米粒子具有小尺寸效应、表面效应和量子尺寸效应等独特性质，能够提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，实现药物的靶向递送，降低药物的毒副作用。在肿瘤治疗领域，纳米药物可以通过被动靶向（如增强渗透与滞留效应，EPR效应）或主动靶向（如修饰靶向配体）的方式，将药物特异性地递送到肿瘤组织，提高肿瘤部位的药物浓度，增强治疗效果。目前，已有多种纳米药物进入临床试验阶段，如纳米脂质体阿霉素、纳米白蛋白紫杉醇等，部分产品已获批上市，为肿瘤治疗提供了新的选择。

关于磁纳米促凝血蛋白的研究，目前尚处于起步阶段。国内外一些研究团队尝试将磁性纳米粒子与促凝血蛋白相结合，构建具有靶向凝血功能的纳米复合材料。例如，厦门大学的研究团队通过基因工程技术制备了融合蛋白tTF-EG3287，并将其与羧甲基壳聚糖包裹的Fe?O?磁性纳米载体结合，制备了磁纳米促凝血蛋白tTF-EG3287/CMC/Fe?O?，体外实验证实该磁纳米促凝血蛋白具有NRP-1靶向性和促凝血活性。然而，目前的研究主要集中在材料的制备和初步的体外实验，对于磁纳米促凝血蛋白在体内的靶向性、栓塞效果、生物