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IL-33/ST2信号通路在真菌性角膜炎免疫反应中的机制与应用探究

一、引言

1.1研究背景与意义

真菌性角膜炎是一种严重的眼部感染性疾病，在全球范围内尤其是热带和亚热带地区发病率较高。其起病相对缓慢，但病程迁延，治疗棘手，严重威胁患者视力，甚至可导致失明，给患者带来巨大痛苦和生活不便，也给社会医疗资源造成沉重负担。目前，对于真菌性角膜炎的治疗，虽然抗真菌药物和角膜移植手术等方法在一定程度上取得了进展，但仍存在诸多挑战，部分患者治疗效果不佳，复发率较高。

深入了解真菌性角膜炎的免疫反应机制对于开发更有效的治疗策略至关重要。IL-33/ST2信号通路作为免疫系统中的关键调节通路，近年来在多种炎症和免疫相关疾病的研究中备受关注，但在真菌性角膜炎免疫反应中的作用及机制尚未完全明确。研究该信号通路在真菌性角膜炎中的作用，有助于揭示真菌性角膜炎的发病机制，为临床治疗提供新的靶点和理论依据，对改善患者预后、降低致盲率具有重要的现实意义。

1.2真菌性角膜炎概述

真菌性角膜炎是由致病真菌引起的感染性角膜病变，是一种严重威胁视力的眼科疾病。近年来，随着广谱抗生素和糖皮质激素的广泛应用、角膜接触镜佩戴的普及以及农业劳动中眼部外伤的增多，其发病率呈上升趋势。在热带和亚热带地区，由于气候温暖潮湿，适宜真菌生长繁殖，真菌性角膜炎的发病率明显高于其他地区。不同地区的致病真菌类型存在一定差异，在我国，常见的致病真菌主要包括镰刀菌属和曲霉菌属，其中茄病镰刀菌和烟曲霉菌较为常见。

真菌性角膜炎的感染途径主要有两种。一是角膜外伤后，尤其是植物性外伤，如树枝、稻草等划伤角膜，真菌直接侵入角膜组织，为病原菌的滋生提供了条件；二是对于一些免疫力低下的人群，如长期使用免疫抑制剂、患有糖尿病等全身性疾病患者，眼部防御功能减弱，原本存在于眼部或周围环境中的真菌容易乘虚而入，引发感染。

真菌性角膜炎起病相对缓慢，早期眼部刺激症状较轻，常表现为眼部异物感、刺痛、视力下降等，易被忽视或误诊。随着病情进展，角膜可出现灰白色病灶，表面粗糙，呈苔垢或牙膏样外观，病灶周围可见卫星灶、免疫环等特征性表现。若不及时治疗，炎症可进一步扩散，导致角膜穿孔、眼内炎等严重并发症，最终导致视力丧失。

1.3IL-33/ST2信号通路简介

IL-33，即白细胞介素-33，属于IL-1细胞因子家族，其基因定位于人9号染色体（9p24.1），由270个氨基酸组成，相对分子质量约为18000。IL-33蛋白在结构上可分为两个主要区域：N端含有螺旋-转角-螺旋结构模式，存在能与核内异染色质结合的核心序列，使其具备在细胞核内发挥转录调节作用的能力；C端是与受体结合部位，具有与IL-1细胞因子家族同源的β三叶草结构，这一结构对于IL-33与受体ST2的特异性结合至关重要。IL-33主要由上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等非造血细胞分泌，在炎症状态下，其表达水平显著上升。

ST2作为IL-33的特异性受体，属于IL-1受体家族，主要存在两种异构体：膜结合型ST2L和可溶型sST2。ST2L主要表达在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和2型先天淋巴细胞（ILC2）等免疫细胞表面。当IL-33与ST2L结合后，会招募IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），形成IL-33/ST2L/IL-1RAcP受体复合物，进而激活MyD88依赖的炎症信号通路。在该信号传导过程中，MyD88作为适配蛋白，募集IL-1受体相关激酶1/4（IRAK1/4），激活肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），TRAF6进一步激活下游的核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促使促炎细胞因子如IL-5、IL-13等的基因表达，从而引发和调节免疫反应。而sST2缺乏跨膜和胞内结构域，作为一种诱饵受体，它能与IL-33结合，阻止IL-33与ST2L结合，进而抑制IL-33信号转导，在免疫调节中发挥负反馈作用，主要在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞中表达。

1.4国内外研究现状

在真菌性角膜炎免疫机制的研究方面，国内外学者已取得了一定进展。研究发现，真菌性角膜炎发生时，机体的固有免疫和适应性免疫均被激活。固有免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等通过模式识别受体识别真菌病原体相关分子模式，启动免疫应答，吞噬和杀伤真菌，但同时也会释放大量炎症因子，在一定程度上导致角膜组织损伤。适应性免疫中，T淋巴细胞、B淋巴细胞等参与免疫调节，Th1/Th2细胞失衡在真菌性角膜炎的发病过程中起重要作用。然而，目前对于真菌性角膜炎免疫反应中各种细胞和细胞因子之间复杂的相互作用机制