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钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识

钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）作为一类免疫调节药物，通过抑制T细胞活化及下游炎症反应，在风湿免疫性疾病治疗中发挥重要作用。本共识基于现有循证医学证据及临床实践经验，针对其在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）等疾病中的应用进行规范，涵盖作用机制、药代动力学、临床指征、用法用量、疗效评估及不良反应管理等核心内容。

一、作用机制与药代动力学特征

CNIs主要包括环孢素（CsA）和他克莫司（TAC），其作用机制高度相似但存在细微差异。二者均通过与胞内免疫嗜素（CsA结合环孢素亲和素，TAC结合FK结合蛋白）结合，形成复合物后抑制钙调磷酸酶（CN）活性，阻断核因子活化T细胞（NFAT）去磷酸化及核转位，从而抑制IL-2、IL-17等关键细胞因子转录，阻断T细胞活化增殖。此外，CNIs可通过抑制B细胞受体信号通路及浆细胞分化，减少自身抗体产生；还可直接作用于内皮细胞及成纤维细胞，抑制炎症因子释放及组织纤维化。

药代动力学方面，CsA口服生物利用度约20%-50%，受饮食（高脂餐增加吸收）、剂型（微乳剂较传统剂型生物利用度更高）影响显著；TAC生物利用度约10%-30%，但个体差异更小。二者均经细胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）代谢，与葡萄柚汁、大环内酯类抗生素（如克拉霉素）、唑类抗真菌药（如伏立康唑）联用时可升高血药浓度，而利福平、苯妥英钠等肝酶诱导剂则降低其浓度。CsA蛋白结合率90%（主要与脂蛋白结合），半衰期约6-12小时；TAC蛋白结合率约99%（主要与α1-酸性糖蛋白结合），半衰期约12-18小时。血药谷浓度（C0）监测是优化治疗的关键，CsA治疗窗通常为50-200ng/mL（不同疾病目标范围不同），TAC为3-10ng/mL。

二、临床应用指征与目标疾病

（一）类风湿关节炎（RA）

CNIs适用于传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）单药或联合治疗3-6个月仍未达缓解/低疾病活动度（DAS28-ESR3.2），或对生物制剂（bDMARDs）/靶向合成DMARDs（tsDMARDs）不耐受、应答不佳的患者。尤其适用于合并关节外表现（如血管炎、间质性肺病）或高疾病活动度（如CRP持续升高、类风湿因子/抗CCP抗体高滴度）的RA患者。多项RCT显示，CsA（3mg/kg/d）联合甲氨蝶呤（MTX）较MTX单药可显著降低DAS28评分（平均差异-1.2），并延缓放射学进展（Sharp评分年进展率降低50%）。TAC（0.05-0.1mg/kg/d）在MTX基础上联用对难治性RA的有效率（ACR50）可达40%-50%，优于硫唑嘌呤（AZA）联合方案。

（二）系统性红斑狼疮（SLE）

1.狼疮肾炎（LN）：CNIs是III/IV型LN（尤其是合并V型）诱导缓解及维持治疗的重要选择。2020年KDIGO指南推荐，对于增殖性LN（III/IV型），CsA（3-5mg/kg/d，目标C0100-200ng/mL）或TAC（0.05-0.1mg/kg/d，目标C05-10ng/mL）联合低剂量激素（泼尼松≤0.5mg/kg/d）的诱导缓解疗效非劣于环磷酰胺（CYC），且对血液系统及性腺毒性更小。尤其适用于不能耐受CYC（如高龄、生育需求）或合并骨髓抑制的患者。

2.皮肤黏膜病变：对羟氯喹（HCQ）联合激素疗效不佳的顽固性蝶形红斑、脱发或黏膜溃疡，TAC软膏（0.1%）局部外用或口服TAC（0.03-0.05mg/kg/d）可快速控制炎症，有效率达60%-70%。

3.血液系统受累：对激素及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）反应差的血小板减少（PLT50×10?/L）或溶血性贫血（Hb80g/L），CNIs联合HCQ可通过抑制B细胞活化减少自身抗体生成，提升有效率至50%-60%。

（三）抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）

CNIs主要用于AAV的维持治疗及难治性病例。对于PR3-ANCA或合并严重肾损害（eGFR30mL/min）的患者，CsA（2.5-3mg/kg/d）联合小剂量激素（泼尼松≤10mg/d）可替代AZA作为维持治疗，5年复发率较AZA组降低20%-30%。此外，对CYC诱导缓解后仍反复活动的患者，TAC（0.05mg/kg/d）联合利妥昔单抗（RTX）可进一步降低复发风险（年复发率15%）。

（四）特发性炎症性肌病（IIM）

CNIs适用于激素抵抗（泼尼松≥0.75mg/kg/d治疗4周肌酶无下降）或合并快速进展性间质性肺病（RP-ILD）的皮肌炎（DM）/多发性肌炎（PM）患者。TAC（0.05-0.1mg/kg/d）联合吗替麦考