阿拉杰里综合征诊疗指南（2025版）.pptxVIP

阿拉杰里综合征诊疗指南（2025版）精准诊疗，守护健康

目录第一章第二章第三章ALGS基础与特征发病机制核心核心临床表现

目录第四章第五章第六章诊断标准与方法鉴别诊断要点综合管理策略

ALGS基础与特征1.

多系统遗传病阿拉杰里综合征（ALGS）是一种累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛等多系统的常染色体显性遗传病，由Notch信号通路缺陷导致胆管发育不良及器官畸形。外显率可变同一家系成员临床表现差异显著，从无症状到多器官受累均可能发生，体现为不完全外显和表现度差异。首次命名溯源1969年由DanielAlagille首次报道，1975年确立诊断标准，又称动脉-肝脏发育不良综合征。基因突变主导约94%病例由JAG1基因（20p12.2）突变引起，2-5%由NOTCH2基因（1p13-p11）突变导致，少数病例未检出已知突变（可能与检测技术限制有关）。定义与遗传模式

基因突变主导病因:JAG1基因突变占ALGS病例的95%，是绝对主导的致病因素，NOTCH2基因突变仅占3%。诊断技术提升发现率:随着分子诊断技术的应用，ALGS发病率从传统估计的1/70000提升至1/30000，显示隐性病例筛查能力显著增强。多系统受累特征:临床数据显示98%显性率且表型变异度高，肝脏（胆汁淤积）、心脏、骨骼为最常见受累器官，需多学科联合诊疗。国内诊疗缺口明显:复旦大学附属儿科医院截至2021年仅诊断223例，反映国内流行病学数据缺失与罕见病诊疗体系待完善。流行病学数据更新

未明突变病例2-4%患者未检出已知基因突变，推测存在其他Notch通路相关基因或非编码区变异未被发现。JAG1基因主导94-96%病例源于JAG1突变，该基因编码Notch通路配体，在胆管、心血管、肾脏发育中广泛表达，突变导致胆管减少及多器官畸形。NOTCH2基因次要作用2-3%病例由NOTCH2受体基因突变引起，其与JAG1共同构成信号轴，缺陷同样导致胆管形成障碍。突变类型多样包括错义、无义、剪接位点突变及全基因缺失，约60%为新发突变，40%为家族遗传。核心致病基因突变

发病机制核心2.

NOTCH信号通路缺陷核心调控功能：NOTCH信号通路在细胞发育、稳态和修复中起关键作用，其缺陷直接影响肝内胆管、心血管及骨骼系统的形态发生与功能成熟。胆管发育异常（小叶间胆管减少）是该通路缺陷最典型的病理表现。跨器官影响：NOTCH信号缺失导致多系统表型，包括肝内胆管生成障碍（胆汁淤积）、心血管畸形（如肺动脉狭窄）及骨骼发育异常（如蝴蝶椎）。肾脏和眼部发育同样依赖NOTCH信号的精确调控。配体-受体互作异常：通路涉及5种配体（JAG1/JAG2/DLL1/DLL3/DLL4）和4种受体（NOTCH1-4），JAG1-NOTCH2信号轴功能缺陷是胆管发育不良的核心机制，其他配体或受体异常可能加重多器官表型。

0194%-96%病例由JAG1基因（20p12.2）突变引起，2%-3%由NOTCH2基因（1p13-p11）突变导致，剩余少数病例可能因检测技术限制未明确突变。主要致病基因02JAG1在胚胎期肺动脉、心脏流出道、肾脏、胰腺及神经组织中高表达，其缺陷可解释ALGS的多系统受累；NOTCH2则与胆管形成直接相关，两者协同失调导致胆管减少。表达广泛性03临床研究显示突变类型（如截短突变/错义突变）或基因定位与疾病严重程度无明确关联，同一家系成员临床表现差异显著（外显率约98%但表现度可变）。基因型-表型无关性04靶向基因检测（JAG1/NOTCH2测序）对不典型病例确诊至关重要，尤其对无胆汁淤积或仅心脏畸形的患者需通过分子诊断排除其他综合征。功能验证必要性JAG1/NOTCH2基因作用

多器官发育异常机制JAG1-NOTCH2信号轴缺陷→胆管板重塑失败→小叶间胆管减少→胆汁淤积（直接胆红素升高、瘙痒、黄瘤），约15%-30%进展至肝硬化。肝胆系统胚胎期JAG1表达于肺动脉及主动脉→NOTCH信号缺失导致右心室流出道畸形（67%肺动脉狭窄）、法洛四联症或主动脉缩窄，需心脏超声早期筛查。心血管系统NOTCH信号参与体节分化和角膜发育→特征性蝴蝶椎（X线诊断）、后胚胎环（裂隙灯可见），这些表现可作为辅助诊断依据。骨骼/眼部异常

核心临床表现3.

胆汁淤积性黄疸90%以上患儿在出生后3个月内出现高结合胆红素血症，表现为持续性黄疸，肝内胆管发育不良导致胆汁排泄障碍，显微镜下可见门管区无胆管或胆管发育不良。顽固性瘙痒慢性胆汁淤积引发严重皮肤瘙痒，尤其在3岁后显著，可导致皮肤抓伤、睡眠障碍及情绪行为异常，需通过胆汁酸转运抑制剂（如氯马昔巴特）或消胆胺缓解症状。高脂血症与黄瘤胆汁淤积导致胆固醇代谢异常，血清胆固醇显著升高，皮肤出现多发性黄瘤，随治疗可逐渐消退。肝脏病变（胆汁淤积/瘙痒）

90%患者存在