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骨关节炎的病理机制与治疗进展

一、概述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）亦称为骨关节病、退行性关节炎、增生性关节炎、老年性关节炎，是一种病因尚不明确的、以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。本病好发于负重较大的膝关节、髋关节、脊柱及远侧指间关节等部位。临床上表现为进展性关节疼痛，可有晨僵、关节肿大等。骨关节炎一般不可治愈，是老年人致残的主要原因。全球有超过5亿骨关节炎（OA）患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明OA发病机制与干预靶点，并基于此开发治疗药物。

二、病理机制

（一）机械性因素

关节软骨退变：在各种致病因素作用下，关节软骨中的蛋白多糖和胶原蛋白等成分逐渐流失，软骨的弹性和韧性降低，表面变得粗糙、磨损，出现裂隙、溃疡，严重时软骨全层缺失，暴露出下方的骨质。年复一年的使用、反复的冲击负荷、关节的轻微不稳（如韧带旧伤）、甚至体重增加带来的额外压力，都在软骨上留下痕迹。胶原纤维网络开始出现微小断裂，蛋白聚糖逐渐流失。面对损伤，软骨细胞最初试图修复，合成更多的基质成分。但它们的修复能力本就有限。持续的异常应力会干扰软骨细胞的正常功能，甚至导致部分细胞过早死亡（凋亡）。最终，修复与分解的平衡被打破，分解代谢逐渐占据上风。

软骨下骨改变：软骨下方的骨质并非被动支撑。在OA早期，可作出对上方软骨损伤和局部应力改变的适应性反应。承受异常压力的区域，骨密度增加、变硬，试图提供更强支撑。而应力较低或存在微小骨折的区域，可能形成充满液体或纤维组织的囊性变。这部分区域的破骨细胞（拆骨）和成骨细胞（建骨）的活动失衡，最终导致骨小梁结构紊乱。

骨赘形成：关节边缘或韧带附着处常出现新骨增生，形成骨赘。这本质上是机体试图增加关节接触面积、分担负荷、重新获得稳定的一种代偿反应。虽然骨赘可能刺激周围组织引起疼痛，但它本身是结果而非OA启动的主因。

（二）生物性因素

滑膜炎症：随着关节内环境的持续恶化，滑膜及其伴随的低度慢性炎症成为关键角色。磨损脱落的软骨碎片（如胶原、蛋白聚糖片段）、微小的晶体（如钙盐）、甚至受损或死亡细胞释放的内容物（如ATP、HMGB1蛋白），这些本应被封闭在组织内部的物质，现在散落到关节腔。它们被免疫系统识别为“危险信号”——DAMPs。滑膜组织中富含巨噬细胞，它们是关节的“哨兵”。当DAMPs被巨噬细胞表面的模式识别受体捕获，巨噬细胞瞬间被激活。被激活的巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，开始大量分泌强效的促炎因子，例如白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等。持续的促炎因子刺激导致滑膜组织增生、血管增多、炎性细胞浸润（巨噬细胞、淋巴细胞为主），形成滑膜炎。发炎的滑膜本身变得肥厚、充血，成为炎症因子持续产生的源头。滑膜炎症还会导致关节液（滑液）分泌增多、性质改变（变得稀薄、炎症因子浓度升高），进一步损害关节内环境。

细胞因子作用：炎症介质触发恶性循环，进一步刺激软骨细胞和滑膜衬里细胞，最终破坏软骨。软骨细胞可发生程序性细胞死亡（凋亡）。一旦软骨破坏，暴露的软骨下骨组织可出现致密化和硬化等改变。组织破坏刺激软骨细胞进行修复，从而使蛋白多糖与胶原合成增加。然而修复的过程也使软骨降解酶及炎症因子大量产生，而正常情况下，这些炎症因子仅少量存在。

遗传因素：某些基因的突变或多态性可能与骨关节炎的发病有关，具有家族遗传倾向。例如，一些人天生关节软骨的结构和成分存在缺陷，更容易发生骨关节炎。近年来越来越多研究显示骨坏死存在高危人群，这些人群可能具有易感基因，在受到继发因素（如激素、酒精等）的影响时，容易患骨坏死，这也解释了为何同样使用激素或者酗酒，有些人就不会得骨坏死。

（三）其他因素

年龄因素：年龄是骨关节炎最主要的危险因素。随着年龄增长，关节软骨的水分减少，弹性降低，抗损伤能力下降，更容易受到磨损和破坏。原发性骨关节炎多发生在50岁以后，女性略多于男性。

肥胖因素：体重增加会使关节，尤其是负重关节如膝关节、髋关节等承受更大的压力，加速关节软骨的磨损，增加骨关节炎的发病风险。肥胖会引发软骨代谢中的一些缺陷，导致软骨基质损伤和软骨下骨重塑，这些损伤和重塑是由瘦素和脂肪酶等脂肪因子介导的，并且由于超重而受到机械因素的影响。

创伤因素：关节的急性损伤，如骨折、脱位、韧带损伤等，如果治疗不当，会导致关节面不平整、关节不稳定等，进而引起关节软骨的异常磨损，引发骨关节炎。严重的创伤可使骨的血流供应直接阻断，从而发生坏死。

三、诊断标准

（一）临床表现

症状：

疼痛：为最常见症状，初期多表现为活动后隐痛（如上下楼梯、久站），休息后缓解；随病情进展可发展为静息痛或夜间痛，疼痛性质多为钝痛，可伴关节周围肌肉痉挛。疼痛程度与影像学严重程