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药剂学-卢亚欣奥美拉唑冻干注射剂的设计与制备

引言

奥美拉唑作为一种质子泵抑制剂（PPI），通过特异性作用于胃壁细胞质子泵（H?/K?-ATP酶），有效抑制胃酸分泌，广泛应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）等酸相关性疾病的治疗。口服制剂是其常见剂型，但对于不能口服给药或急需快速起效的患者，注射剂成为必要选择。然而，奥美拉唑化学性质不稳定，易受酸、碱、热、湿及光照等因素影响而降解，水溶液状态下尤其不稳定，这给注射剂的研发带来了挑战。冻干技术（冷冻干燥技术）能够显著提高药物的稳定性，尤其适用于对热敏感、易水解的药物。本文将以卢亚欣奥美拉唑冻干注射剂的研发为例，系统阐述其处方设计、制备工艺、质量控制及稳定性研究的关键环节与考量，旨在为同类注射剂的开发提供具有实用价值的参考。

一、处方设计

处方设计是冻干注射剂研发的基础，需综合考虑药物理化性质、冻干工艺特性及临床使用需求，筛选适宜的辅料并确定合理配比，以保证制剂的稳定性、成型性、复溶性及安全性。

1.1主药性质分析

奥美拉唑（Omeprazole）为白色或类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色。其化学名称为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。分子式为C??H??N?O?S，分子量为345.42。奥美拉唑在水中几乎不溶，在甲醇或乙醇中略溶，在二氯甲烷中易溶。其分子结构中含有亚磺酰基和苯并咪唑环，对酸、热、湿均敏感，在水溶液中易发生降解，生成砜和硫醚等杂质，pH值是影响其稳定性的关键因素，通常在碱性条件下较为稳定。因此，在处方设计中，需将药液pH值调节至适宜的碱性范围，并选择合适的冻干保护剂以减少冻干过程及储存期间的降解。

1.2辅料的选择与筛选

冻干注射剂的辅料主要包括冻干保护剂（赋形剂）、pH调节剂、等渗调节剂（如需）、抗氧剂（如需）等。

1.2.1冻干保护剂（赋形剂）

冻干保护剂的主要作用是在冷冻干燥过程中保护药物免受冰晶形成造成的物理和化学损伤，维持冻干产品的良好外观、结构完整性和复溶性，并在储存期间稳定药物。常用的冻干保护剂包括糖类（如甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖）、多元醇等。

*甘露醇：甘露醇是冻干制剂中最常用的赋形剂之一，具有良好的冻干成型性，能形成结构疏松、外观饱满的冻干饼，复溶性好，且在人体内代谢稳定，无毒性。但其用量需适宜，过量可能导致冻干产品过硬或在高浓度时出现晶型转变。

*乳糖：乳糖具有良好的保护作用，能改善产品的外观和复溶性，但部分人群可能存在乳糖不耐受问题，作为注射剂辅料需谨慎考虑。

*蔗糖/海藻糖：这类双糖具有优异的低温保护效果，能更好地维持蛋白质等生物大分子的结构稳定，对于化学稳定性较差的小分子药物也可能具有良好的保护作用。但单独使用时，冻干产品可能较黏，支撑性稍差，有时需与甘露醇等联合使用。

在卢亚欣奥美拉唑冻干注射剂的处方筛选中，重点考察了甘露醇、蔗糖及其不同配比组合对冻干产品外观、成型性、复溶性及奥美拉唑稳定性的影响。初步试验结果显示，单独使用甘露醇时，产品外观洁白疏松，成型性好，但主药在长期储存条件下有关物质增长略快；单独使用蔗糖时，冻干饼略有塌陷趋势，复溶速度稍慢，但对主药的化学稳定性保护似乎更优。因此，考虑采用甘露醇与蔗糖的复合保护剂体系，以期兼顾成型性和稳定性。

1.2.2pH调节剂与缓冲体系

如前所述，奥美拉唑在碱性条件下较为稳定。因此，需选择适宜的pH调节剂将药液pH值调节至8.0-10.0的范围（具体范围需通过试验优化确定）。常用的碱性调节剂有氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等。考虑到溶液的pH缓冲能力，单纯使用氢氧化钠调节pH，在冻干过程或储存期间可能因微量水分变化或二氧化碳影响导致pH波动较大。因此，可考虑引入弱碱性缓冲对，如磷酸氢二钠-磷酸二氢钠（但需注意磷酸根离子对奥美拉唑稳定性的潜在影响）或枸橼酸钠-枸橼酸（在碱性范围缓冲能力较弱），或采用氢氧化钠调节，并严格控制药液pH及通入惰性气体（如氮气）以隔绝二氧化碳。在本研究中，初步选用氢氧化钠溶液作为pH调节剂，并对药液pH值进行精密控制和稳定性考察。

1.2.3其他辅料

根据奥美拉唑的稳定性特点，其对氧也可能较为敏感。因此，在配液过程中可考虑通入氮气驱氧，并考察是否需要添加抗氧剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。但抗氧剂本身可能引入新的杂质或与主药发生相互作用，需谨慎评估。若通过控制配液环境、通入氮气及冻干产品密封保存等措施已能有效控制氧化降解，则可不添加抗氧剂，以减少辅料种类，降低潜在风险。

1.3处方优化与确定

处方优化是一个多因素、多水平的筛选过程。可采用单因素试验结合正交试验或响应面法等设计方法，以冻干产品外观、复溶时间、pH值、主药含量、有关物质