药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则.pptxVIP

9011药物制剂人体生物运用度和生物等效性试验指导原则

药理中心.10.19

生物运用度定义生物运用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸取后，在作用部位可运用的速度和程度，一般用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物运用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物运用度比较，以及吸取进入系统循环的相对分数的估计。

生物等效性定义假如具有相似活性物质的两种药物药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相似摩尔剂量下给药后，生物运用度（速度和程度）落在预定的可接受程度内，则被认为生物等效。在生物等效性试验中，一般通过比较受试药物和参比药物的相对生物运用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出鉴定。血浆浓度-时间曲线下面积AUC反应暴露的程度，最大血浆浓度Cmax，以及到达最大血浆浓度的时间tmax，是受到吸取速度影响的参数。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价范围生物等效性是仿制药物申请的基础。建立生物等效性的目的是证明仿制药物和一种参比药物生物等效，以桥接与参比药物有关的临床前试验和临床试验。本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物和参比药物的推荐措施参见有关生物药物的指导原则。虽然生物等效的概念也许被用于中药，但本指南给出的基本原则不合用于活性组分没有被明确定义的中药。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价试验设计→原则设计假如比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双次序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以保证在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。一般为到达这一规定至少需要7个消除半衰期

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价试验设计→备选设计在某些状况下，只要试验设计和记录分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

参比药物必须引用参比药物的资料，该药物已经在中国获得上市授权或尤其同意进口，具有全面的资料。申请者应当对参比药物的选择阐明理由。该药物已经有多种上市剂型时，假如能在市场上获得，推荐使用该药物最初同意的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药物。用于受试药物的批号的测得含量不应与使用的参比药物相差5%以上。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

受试药物

代表性受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批号，或100,000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。

使用的生产批号应该确实保证产品和过程在工业规模可行。在生产批号规模小于100,000单位时，需要整个生产批号。

对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的特点和说明，如溶出

度。

应该从额外的预备性试验或整个生产批号的产品取样，与生物等效性试验的受试批号的样品比较，并在采用合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外溶出曲线

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

受试者数目在一项生物等效性试验中，可评价的受试者数目不应少于18名。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

受试者选择

为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常应在健康志愿者进行，除非药物对健康人有安全性担忧，使试验存在伦理学问题。应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛查受试者的适当性。

受试者不应小于18岁，体重指数一般在19~26kg/m2。在平行试验设计中，用药组之间在所有已知可能影响活性物质药动学的因素都应该具有可比性（如年龄、体重、性别、种族、吸烟、快/慢代谢类型）。这是此类试验给出有效结果的基本前提。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

试验的实行→原则化应当将检查条件原则化，使除受试药物外波及的其他原因的变异最小。因此，推荐原则化的餐食、液体摄入和运动。应当规定给药日的时间。受试者在给药前应禁食至少8小时，除非此外阐明

理由。受试者在试验开始前一段合适时间以及试验期间，应当远离也许与循环、胃肠道、肝肾功能互相作用的饮食。受试者在试验开始前一段合适时间以及试验期间，不应服用其他药物，包括中草药。

一般剂型生物等效性试验的设计、实行和评价

试验的实行→采样时间应当采集数目足够多的样品，以充足描述血浆浓度-时间曲线。采样方案应当在估计的tmax附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应当尤其计划，防止Cmax成为浓