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组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

摘要：组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶，与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。

关键词：组蛋白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤

近年来，肿瘤已经成为威胁人类健康的一大杀手。2012年全球新增癌症病例达到1400多万例，预计在未来20年内，癌症死亡人数将从每年820万飙升至1300万。2014年2月3日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，全球癌症死亡率正在以惊人的速度增加，平均每8个死亡病例中就有1例死于癌症。目前肿瘤治疗方法主要是手术治疗、化学疗法和放射治疗，花费高、治愈率低、副作用大，给患者造成了沉重的负担，如何解决这些问题成为科研以及医务工作者密切关注的问题。

HDACs的结构及其与肿瘤的关系

真核细胞中，染色质由DNA、组蛋白及其他蛋白组成。组蛋白构成的八聚体紧紧环绕在DNA周围，构成核小体，是染色质的基本组成单位。组蛋白的N-端氨基酸是可被修饰的活性位点，可以发生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，调控基因的表达。HDACs可能通过以下2种机制调控基因的表