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组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用

组合化学(combinatorialchemistry)是将一些称之为构建模块的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学分子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，由此得到的大量的具有结构多样性的分子，从而建立化学分析库的方法。组合化学具有很高的合成能力，可快速合成肽模拟物和寡糖等化合物库，最近小分子化合物的固相合成已有所增长。组合化学是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范畴之一。目前，虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展，但随着固相及液相合成技术的进步，组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。

一、组合化学技术的发展

组合化学起源于人们对自然界认识、研究的加深。众所周知,自然界仅有20种天然的氨基酸,而这些氨基酸却组成了千千万万种形态、功能各异的蛋白质。原因有很多,其中很重要的一点就是氨基酸在构成蛋白质时,彼此之间有很多种不同的连接顺序,这就是组合原理的体现。例如,20种氨基酸,根据组合原理,可形成206种不同的六肽(而且还不考虑空间构象)。1963年,Merrifield利用固相技术合成了多肽,作到了产物与反应试剂的有效分离,为组合化学的发展奠定了基础。20世纪80年代中期以后,一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域(最初主要是肽库的合成),其中以Hou