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脑皮质发育畸形的产前遗传学诊断

【摘要】脑皮质发育畸形（malformationsofcorticaldevelopment，MCD）

是一类先天性脑皮质发育异常所致的神经发育性疾病，常导致药物难治性癫痫

（占儿童难治性癫痫的40%～50%）和脑性瘫痪等严重临床后果。目前产前诊断

主要依赖胎儿神经超声和MRI，但这些方法存在局限性。随着分子遗传学进展，

已发现超过100个MCD相关基因。目前研究表明，染色体微阵列分析（chromos

omalmicroarrayanalysis，CMA）单独检测阳性率为9.4%～53.8%，而联合全

外显子组测序（whole-exomesequencing，WES）可提升至68.8%～92.3%。本

文综述MCD产前遗传学诊断进展，评估CMA、WES等技术的诊断价值，并总结MC

D的诊断路径，为临床早期诊断和干预提供依据。

【关键词】皮质发育畸形；产前诊断；遗传学；染色体微阵列分析；全外显子

组测序

脑皮质发育畸形（malformationsofcorticaldevelopment，MCD）是一

类由先天性脑皮质发育异常引发的神经发育性疾病，多与调控脑皮质发育过程的

基因变异密切相关［1］。2012年，Barkovich等［2］提出基于发育与遗传学病

因的MCD分类体系。该体系将MCD分为神经元/胶质细胞增殖或凋亡异常、神经

元迁移异常，以及神经元迁移后发育异常所致的畸形3类。

近年来，随着分子遗传学技术的发展，已发现100余个MCD相关基因，这些

基因多与皮质发育调控通路密切相关［1］。产前遗传学检测有望为MCD患者的

早期识别、干预与管理提供宝贵信息。目前的研究多聚焦于儿童和成人MCD遗传

学表型，在产前诊断领域尚缺乏充分的临床实践和系统性研究证据。本研究综述

MCD产前遗传学诊断的进展，评估产前遗传学检测技术在MCD早期诊断中的应用

价值，并总结MCD产前诊断路径，以期提高MCD早期诊断准确性。

一、MCD概述

脑皮质发育是一个复杂、组织严密的生理过程。该过程中任何重要环节被破

坏，均可能导致MCD。基于皮质发育的3个主要发育环节（细胞增殖、神经元迁

移和迁移后皮质发育），Barkovich等［3］于1996年提出了首个MCD分类体系。

随着MRI技术的普及和分辨率提升，以及胚胎发育研究及MCD遗传和病理机制研

究的不断进展，该分类体系在2001年［4］、2005年［5］和2012年［6］进行

修订。此后，欧洲脑发育畸形专家协作组于2020年发布了MCD相关共识，提供

了关于MCD诊断工作的建议，并基于新的证据对MCD定义和分类进行了修订［1，

6］。

二、MCD的产前筛查指征、影像学征象与危险因素

1.MCD的产前筛查指征和影像学征象：在临床实践中，通常通过产前常规超

声筛查初步发现疑似MCD异常征象，之后借助多平面胎儿神经系统超声和MRI

进一步提示MCD［7-9］。MCD的典型形态特征多在孕晚期才显现，通常晚于推荐

的常规胎儿结构超声筛查时机（如我国推荐孕20～24周+6［10］）。常规超声

筛查通常仅可发现疑似MCD的非特异性征象，包括头部形态或大小异常、脑室形

态或大小异常、神经节隆起异常等12项征象［7，9］。

经常规超声筛查初步发现疑似MCD的征象后，需通过详尽的胎儿神经系统超

声检查和胎儿MRI检查进一步确认。一般认为，孕22周后行胎儿MRI检查获益

更大［7，9］。在孕晚期，尤其当胎儿呈臀位时，经阴道超声对胎儿脑的可视化

存在技术难度，此时MRI为识别MCD的首选影像学工具［7］。由于MCD的特征

性征象通常要到孕晚期甚至出生后才能明确，可于孕30～32周再行晚期神经系

统超声和MRI，但此时可能已错失早期干预的最佳时机，或给家庭带来更大的心

理和经济负担。若能在孕22～24周准确识别MCD，可为后续决策与干预争取时

间［8］。Lerman-Sagie等［7］总结了结合胎儿神经系统超声与MRI的MCD产

前影像学识别策略，建议当出现大脑外侧裂发育异常、皮质发育里程碑达成延迟、

脑沟形成过早或形态异常等10项颅内影像学征象时应高度怀疑胎儿MCD。

2.MCD的危险因素：已知MCD的危险因素包括使胎儿缺血与出血性脑损伤风

险明显升高的因素、感染及使孕期感染风险明显升高的因素、酒精烟草药物暴露、

MCD相关遗传疾病家族史等［8-9］。

单绒毛膜多胎妊娠时，胎儿缺血性和