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Treg细胞与IL-18在脑胶质瘤发生发展及治疗中的机制与协同作用研究

一、引言

1.1研究背景与意义

脑胶质瘤是一种起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，在中枢神经系统肿瘤中占据着极高的比例，是最为常见的原发性颅内肿瘤之一，同时也是致死率最高的肿瘤类型之一。其发病率相对较高，严重威胁着患者的生命健康。由于脑部结构的复杂性和重要性，胶质瘤的存在会对大脑的正常功能产生严重影响。患者常常会出现颅内压增高以及弥漫性脑组织肿胀的情况，进而引发呕吐、恶心、头昏、头痛等不适症状，部分患者还可能出现视力下降、语言功能障碍、肢体活动障碍、肢体感觉异常、癫痫发作、精神行为异常、失语、吞咽困难、构音障碍、言语含糊不清、行走不稳、共济失调等症状。而且，脑部胶质瘤的症状表现多样且缺乏特异性，这给早期诊断带来了一定的困难。

尽管当前医学在手术、放疗和化疗等综合治疗手段上不断取得进步，但脑胶质瘤患者的预后情况依然不容乐观。以胶质母细胞瘤（GBM）为例，它作为一种高度侵袭性的脑部恶性肿瘤，占所有胶质瘤的54%和原发性脑肿瘤的16%，患者的中位总生存期仅为14.6个月，并且对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应不佳。GBM“免疫冷”的免疫微环境，即肿瘤微环境中免疫细胞浸润少，免疫激活不足，以及患者在治疗过程中常使用类固醇激素，进一步削弱了免疫反应，这些因素都严重制约了治疗效果的提升。

在肿瘤的发生发展过程中，免疫系统起着至关重要的作用。其中，调节性T细胞（Treg细胞）和白细胞介素18（IL-18）逐渐成为研究的焦点。Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的淋巴细胞，正常情况下，它通过减少其他免疫细胞功能的增强，防止人体对自身组织造成伤害，对维持机体免疫稳态发挥着重要作用。然而，在脑胶质瘤等某些疾病状态下，Treg细胞的免疫抑制作用却可能被肿瘤细胞利用，导致肿瘤细胞逃避免疫监视，间接促进肿瘤细胞的生长。研究发现，Treg细胞浸润的程度与脑胶质瘤的严重程度有关，其在病斑中的分化程度也与肿瘤的恶性程度相关。在胶质母细胞瘤患者中，Treg细胞通过CT-LA-4与CD80或CD86结合，能明显控制效应T细胞激活；另外Treg细胞中FoxP3能诱导HO-1的表达，而HO-1能控制T细胞增殖。此外，胶质瘤中Treg细胞还能通过控制促炎症因子如IL-2、IFN-γ等分泌，同时促进免疫控制因子如TGF-β、IDO等的分泌，从而控制树状突细胞、抗原提呈细胞及其他淋巴细胞，制造免疫控制的微环境。多项研究提示Treg细胞的比例随着胶质瘤的恶性程度增加而上升，更高的Treg细胞比例同时也预示着更短的生存期。

IL-18是一种由多种细胞合成的细胞因子，它可以影响多种免疫细胞，包括T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞，在脑胶质瘤中被认为是一种促进炎性和免疫反应的因子。在脑胶质瘤患者中，IL-18处理的肿瘤细胞在细胞毒性T细胞的作用下会被杀死。在临床治疗中，IL-18可以通过激活免疫细胞来增强治疗效果，还能够抑制Treg细胞的免疫抑制功能，从而增加对肿瘤的免疫反应。在肿瘤动物模型研究及临床试验中，IL-18已被证实具有抗肿瘤功能。

深入研究Treg细胞和IL-18在脑胶质瘤中的作用，对于揭示脑胶质瘤的发病机制具有重要意义。这有助于我们从免疫调节的角度深入理解肿瘤细胞如何逃避免疫监视以及免疫系统如何对抗肿瘤，填补目前在脑胶质瘤免疫发病机制方面的部分空白，为后续的研究提供更坚实的理论基础。同时，这一研究还能为脑胶质瘤的治疗提供新的靶点和思路。通过对Treg细胞和IL-18作用机制的了解，我们可以开发出更具针对性的治疗策略，如设计靶向Treg细胞的药物来阻断其免疫抑制作用，或者利用IL-18来增强机体的抗肿瘤免疫反应，从而有望改善脑胶质瘤患者的治疗效果和预后情况，提高患者的生存质量和生存期。

1.2国内外研究现状

在国外，对于Treg细胞在脑胶质瘤中的研究取得了较为深入的成果。2025年4月24日，英国伦敦大学学院（UCL）癌症研究所的SergioA.Quezada团队在Immunity上发表文章，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了原发性和复发性GBM患者的肿瘤样本，构建了GBM特异性的Treg细胞基因表达特征，发现该特征与患者较差的生存预后相关。利用细胞术飞行时间（Cytof）数据对GBM患者的CD3+T细胞进行聚类分析，证实Treg细胞是一个独立的细胞群且表达高水平的CD25，支持其成为靶向CD25的非IL-2阻断抗体（anti