11-抗生素.ppt

第十一章 抗生素 ③6位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代，其活性可以得到适当增强。当侧链的取代基含有极性基团，可拓宽其抗菌谱，增强其活性。引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性，引入位阻基团能增加药物对β-内酰胺酶的抵抗能力。若侧链上的亲脂性增加，可增强药物对酸的稳定性。亲脂性过高，会使青酶素的抗茵谱变窄，对革兰阴性菌的作用降低。 ④6位碳原子上的氢用甲基或者甲氧基取代，将导致活性降低，但甲氧基的取代可增加药物对β-内酰胺酶的抵抗能力。 ⑤3位的二甲基并非为活性所必需的基团。 4.半合成青霉素的一般合成方法 ????半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法、酸酐法或DCC法（N,N’-二环己碳亚胺为缩合剂）等方法接上各种酰胺侧链得到。 11.1.2 半合成头孢菌素类 头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。 头孢菌素为β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合而成，由于氢化噻嗪环中的双键与内酰胺中的氮原子未共用电子对形成共轭，而使内酰环对酸较稳定。头孢菌素为四元环和六元环的稠合体系，其张力较青霉素小。所以，头孢菌素比青霉素稳定。 但乙酰氧基是较好的离去基团，是头孢菌素C活性低的主要原因。对头孢菌素基团的修饰可以增加抗菌活性和改变药物在体内的代谢。 头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处： ?（Ⅰ）7位酰胺侧链：是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 ?（Ⅱ）7α-氢原子：以甲氧基取代可以增加β -内酰胺环的稳定性。 ?（Ⅲ）噻唑环中的硫原子：对抗菌活性有影响。 ?（Ⅳ）3位上的取代基：影响药物的药代动力学性质，提高活性。 1 对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四…代头孢菌素。 第一代头孢菌素：抗菌谱都一样，但在药理上有很大差别。它们对革兰阳性球菌有良效，但革兰阴性菌对第一代头抱菌素较易产生耐药性。如头孢羟氨苄。 第二代头孢菌素：抗菌谱各异，绝大多数对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异。抗菌谱扩大，耐酶性能强。如头孢克洛、头孢夫辛。 第三代头孢菌素：对革兰阳性菌的抗茵效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性茵的作用较第二代头抱菌素更为优越。抗菌谱进一步扩大，耐酶性能强。如头孢噻肟、头孢曲松。 头孢氨苄(Cefalexin) 用途： 为第一代半合成头孢菌素。对革兰氏阳性细菌效果较好，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。 又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。 性质： ?(1)头孢氨苄微溶于水，水溶液的pH为3.5~5.5。 ?(2)头孢氨苄固态时较稳定，其水溶液在pH8.5以下较稳定，pH9以上迅速被破坏。在氢氧化钠溶液中， β-内酰胺环裂环。 头孢拉定(Cefradine) 又名先锋霉素Ⅵ。 为第一代半合成头孢菌素。抗菌谱与头孢氨苄类似。 头孢氨苄 头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium） 头孢噻肟为第三代半合成头孢菌素。 7位侧链上引入顺式甲氧肟取代基，由于空间位阻作用，阻碍酶分子接近β-内酰胺环，保护β-内酰胺环不易被酶破坏。而头孢噻肟7位侧链上的2-氨基噻唑基可以增强药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和性。这两个基团的存在，使头孢噻肟具有耐酶及广谱的特点。 第三代及以后发展的头泡菌素类药物在7位大都使用该酰胺侧链。 顺式构型 避光保存 头孢噻肟对革兰阳性菌的作用与第一代近似或较弱,对革兰阴性菌抗菌作用较强。 用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、骨相关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。此外，还可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。 头孢噻肟结构中的甲氧基通常是顺式构型，顺式异构体的抗茵话件是反式异构体的40～100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，因此本品通常需避光保存。 头孢噻肟结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同、而在3位取代基不同的药物，如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢甲肟(Cefmenoxime) 等。 易水解内酯化 11.1.3 非经典的β-内酰胺类抗生素 氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类和单环?-内酰