药物性肝病的发病机制及治疗新进展.pdfVIP

天津医药2009年4月第37卷第4期 333 药物性肝病的发病机制及治疗新进展 付静李志军。 关键词肝疾病肝炎，中毒性药物毒性综述【文献类型】 liver 程中，药物可能与某些酶共价结合，形成加合物。如果加合物 药物性肝病(drug—induceddisease，DILD)是指由药 物或其代谢产物引起的肝损害。我国药物性肝病约占黄疸住 足够大，就可能诱发免疫反应，导致抗体形成(抗体介导的细 院患者的2％一5％，约占所谓“急性肝炎”住院患者的10％，在 胞毒性作用)或T细胞介导的细胞溶解作用，引发炎症反应 老年肝病中可达20％以上【11。据美国统计，药物从市场撤出的 和肝脏中毒。免疫介导性肝损害的典型药物之一为氟烷类麻 最常见原因是其肝毒性作用，50％的急性肝功能衰竭(肝衰) 醉药。化学反应代谢物刺激T细胞通过两条途径。途径一为 经典的半抗原机制，药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结 由不当用药引起，特别是对乙酰氨基酚(acetaminophen， 合成为抗原，当肝细胞死亡或破坏时，此种蛋白释放到细胞 APAP)，1998年以来所有急性肝衰竭病例中该药所致肝损害 的比例仍在上升[21。除APAP外，一些抗癌制剂、抗生素以及外，经抗原提呈细胞吞噬、分解，生成一种肽段，经主要组织 后蚕属植物、吡咯生物碱类草药、胶苍术苷类植物等中草药 II， 相容性复合体Ⅱ类分子(majorhistocompatibilitycomplex 均有肝毒性I”。药物的肝毒性表现可从无症状、非特异性的生 MHCⅡ)表达于细胞表面后，可被CD。细胞识别。并刺激其产 化改变到急性肝炎、慢性肝炎、急性肝衰竭、胆汁淤积，甚至 生细胞因子介导局部辅助作用，进而激活作为效应细胞的 肝硬化、肝脏肿瘤、脂肪肝(类似酒精性肝病)、肉芽肿(类似于 CD。T细胞，产生细胞毒性反应，主要通过Fas或穿孔素介导 肉状瘤病)和继发的磷脂沉积症或布一加综合征14l。 肝细胞凋亡鳓。最近，又提出了T细胞受体药物激活的替代途 径，指出在缺乏药物代谢、共价连接及抗原处理时药物可直 1药物性肝病的发病机制 接连接于MHC分子，T细胞受体与MHC之间的药理学作用 1．1药物对肝脏损伤的视制 刺激了T细胞受体的激活阱。未成熟的B细胞作为效应细胞， 1．1．1直接损害直接损害的药物多属于原浆毒性，药物本 通过表达可识别药物修饰蛋白的膜免疫球蛋白。破坏肝细 身含有的及其通过细胞色素P。0(cytochrome，CYP)代谢产生胞，或通过辅助T细胞的辅助，转变为浆细胞，产生抗药物修 的毒性产物，如亲电子基、氧自由基等有害活性物质，通常可 饰蛋白的抗体并以此抗体损害肝细胞。在某些药物性肝病患 经过谷胱甘肽结合、环氧化物水解及苯醌降解而失活。当反 者的外周血中，可检测到多种自身抗体，某些药物的抗体可 应代谢物不是这些酶的底物时，则逃脱失活过程，或当数量 成为人体的自身抗体，例如替尼酸性肝炎有抗cYP拥的抗 巨大失活过程不能代偿，均会对细胞产生损伤[s--ol。毒性代谢体，双肼苯达嗪性肝炎有抗CYP．。的肝微粒体抗体，抗惊厥 产物具有改变各种细胞大分子功能的潜力，可导致组织坏 药有抗CYP3。的肝微粒体抗体，氟烷性重型肝炎有抗CYPx。 死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制受损及异质性毒性。 及其他各种抗微粒体蛋白的自身抗体。 另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、电子基等与肝细胞 1．3代谢特异质肝损伤的机制代谢特异质肝损伤多与 蛋白质结合，诱发免疫损伤。造成此类损害常见药物有对乙 CYP系统相关，常凶药物