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药物对神经系统的毒性.ppt 83页

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利血平 消耗中枢神经递质 去甲肾上腺素和多巴胺 抑郁 糖皮质激素 提高中枢神经系统的兴奋性 欣快、失眠、激动、精神错乱 第五节 神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害,同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。(百日咳毒素是G蛋白的阻滞剂,河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂) 现代研究方法:形态学,生理学,电生理学,生物化学,分子生物学及脑成像等。 一 、研究对象 (一 )整体和全脑 整体实验:体内试验 离体实验:体外试验 互为补充,相辅相成,以获得正确的结论。 (二)脑组织培养 离体脑片 培养基中保温培育 代谢方面实验 (药物的摄取和代谢) 生物电方面实验 (膜电位,动作电位) (三)脑分区 腹侧被盖区 伏隔核 (四)细胞和亚细胞组织的分离 神经元 神经胶质细胞 分离获得 细胞水平的研究,毒物是否干扰代谢 细胞脂质和蛋白成分的分离 (五)生物大分子的分离 分离获得 DNA 研究上述分子的含量、结构、功能的变化 脂质 糖脂 糖蛋白 酶 探讨外源化合物神经毒性作用的机制 (一)建立模拟人体神经系统病变的动物模型 二、研究的方法 惊厥模型 电刺激/ 士的宁 制造 MPTP 一甲基四苯基四氢吡啶 制造 震颤麻痹 (破坏多巴胺能神经元) 毒扁豆碱 制造 震颤麻痹 (增加脑内的Ach) 动物 震颤麻痹 毒扁豆碱 槟榔碱 匹鲁卡品 脑内Ach增强 (尾核) 烟碱 脑内DA减少 (黑质和纹状体) DA能神经元 破坏 Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因 MPTP 一甲基四苯基四氢吡啶 (二)形态学方法 观察病理形态和组织化学改变 肉 眼 光 镜 电 镜 组织化学 明确神经毒性作用的部位和机制 (三)电生理学方法 脑电图 诱发电位 肌电图 电生理 明确神经毒性作用的病理生理变化 膜片钳 明确作用机制 动作电位 膜片钳 (四)生化学方法 神经病理变化 神经生化学变化 神经组织中 能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑 磷脂的含量变化 密切相关 病变有无及程度 神经病变相关生化学指标 溶酶体酶 b-葡萄糖醛酸酶 b-半乳糖苷酶 酸性磷酸酶 神经病变相关神经递质及相关酶 5-HT 去甲肾上腺素 多巴胺 芳香胺脱羧酶 谷氨酸脱羧酶 乙酰胆碱转移酶 (五)神经细胞培养的方法 脑 脊髓 后根 神经节 感觉传导神经节 细胞培养 离体 实验 机制探讨 药物神经毒性作用研究的特点 全面系统 行为科学 神经电生理学 神经生物化学 神经分子生物学 神经组织形态学 神经病学 是否损伤, 剂量閾, 靶组织, 靶细胞, 作用机制 明确 第八章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 试述神经毒性损伤的特点。 2. 试述神经毒性作用的机制。 3.试述影响神经毒性作用的因素。 4.举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。 二、简述题 简述下述药物及毒素的神经毒性 及作用机制: 1. 可卡因; 2.利血平; 3.吗啡; 4.异烟肼; 5.氨基苷类抗生素; 6.肉毒毒素; 神经性毒物作用示意图 接触神经性毒物 结构改变 分子水平 膜水平 细胞器水平细胞水平 多细胞水平 肉眼观 功能缺失 功能精神行为功能神经药理功能电生理 排泄、贮存、失活 吸收、分布、生物转化 原型或活性代谢物进入神经系统 神经性毒物与生物化学靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性 修复:修复分子水平 修复细胞水平 中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制 烟碱性乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 GABAA受体 甘氨酸受体 G蛋白介导的受体 离子通道偶连的门控受体 别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体 G蛋白活化酶第二信使通路 直捷通路: 受体→G蛋白→离子通道 受体 离子通道 (一)作为受体配基的外源化合物 吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。 (二)毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。 (三)与受体间的作用类型。 直接作用:毒性作用的机制 1、模拟内源性配基,起激动剂样作用; 2、结合但不激活,起阻断作用; 3、别构效应:结合与受体大分子的相邻部位,引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用:代偿作用,也是毒性作用的机制 1、上调作用:阻断或受损,受体数目增加;

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