缓释、控释制剂--药物制剂新剂型与新技术.ppt

H2O 药物 溶液 Drug 不含药 渗透芯 双室 特点 药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用 五、离子交换作用（药树脂） X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊 一、影响口服缓控释制剂设计的因素 1. 药物理化因素 1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml） 第三节 缓控释制剂的设计 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等） 3）分配系数→1（较佳） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低 2. 生物因素 1）生物半衰期（评估消除速度） t1/21h 或 24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂） 但胃内滞留型、生物粘附型可解决 3. 生理因素 1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 → 一般延长吸收； 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。 二、缓控释制剂的设计 1. 药物选择 半衰期适宜 t1/2=2-8 h 需长期用药 不适宜： 剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者 2.设计总体要求 生物利用度应是普通制剂的80～120% 峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂 胃、小肠吸收 12h缓释 结肠吸收 24h缓释 3.剂量计算 无速释部分（全部剂量缓释） 有速释部分（迅速达到治疗血浓） CPU 4.缓控释辅料 骨架型阻滞材料 包衣阻滞材料 增稠剂 水溶性高分子材料 不溶性高分子材料 肠溶性高分子材料 溶蚀性骨架材料 亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 明胶、PVP、CMC、PVA CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS EC EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan 其它 增塑剂、致孔剂 一、骨架型缓控释制剂 1. 骨架片 1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。 2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。 3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。 亲水凝胶骨架片 蜡质类骨架片 不溶性骨架片 第四节 处方及制备工艺 2. 缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊） 三种制备方法 不同释药速度颗粒 压片 微囊 压片 缓控释小丸 压片 包衣 3. 胃内滞留片 胃内滞留5~6h 滞留手段 片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用） 轻质骨架（高级脂肪酸酯等） 包裹空气或产生气体（CO2） 机械性滞留（多面体、框架结构等） 4. 生物粘附片 生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似 5. 骨架型小丸 亲水凝胶骨架小丸 蜡质类骨架小丸 不溶性骨架小丸 旋转滚动制丸法（泛丸法） 挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法 喷雾冻凝法 喷雾干燥法 液中制丸法 二、膜控型缓控释制剂 一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣 （微孔、肠溶、半透膜等） 影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、 强度等。 主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊