化合物类药性预测方法的研究.pdfVIP

维普资讯 化合物类药性预测方法的研 究 刘艾林 ，杜冠华 (中国医学科学院一中国协和医科大学药物研究所北京 1ooo5o) 摘要：目的 介绍化合物类药性预测方法用于指导类药化合物的合成与收集、类药组合化学库的设计 以及 高通量筛选前化合 物的类药性预测。方法 预测化合物类药性的方法，包括简单的虚拟筛选方法、已知药物特征方法、分子水溶性方法、遗传算 法和神经网络算法、口服生物利用度预测方法以及血脑屏障通透性预测方法等。结果 化合物类药性预测方法的应用，可以 大大提高药物发现的机率。结论 在药物发现的早期，这些方法对于提高筛选样品的质量 ，减少人力、物力和财力的消耗 ，缩 短药物发现的周期，将具有一定的指导意义。 关键词：类药化合物；分子水溶性 ；口服生物利用度 ；组合化学库 中图分类号 ：R913 文献标识码 ：A 文章编号：10o1—2494(2003)09—0644—05 化合物样品是进行药物筛选和药物发现的物质基础，其 非类药 (non-drug-like)化合物，并提出了一套排除非类药化 主要来源是合成化合物和从天然植物中提纯的化合物。一 合物的标准[3l。①分子中存在 “非药物”(non-pharmaceutica1) 个化学工作者一年可合成化合物的数量最多不过 10o个 ，天 元素 (如过渡金属元素)；②相对分子质量小于 100或大于 1 然植物中提纯的化合物数量更少 ，因此获得合成化合物和天 000；③碳原子总数小于3；④分子中无氮原子 、氧原子或硫原 然提纯化合物的时效很差。近年来 ，组合化学技术的出现使 子 ；⑤分子中存在一个或多个预先确定 的毒性或反应活性子 快速合成大量化合物成为可能，据文献报道 ，一个组合化学 结构。 工作者一年可合成 10～10s个化合物，若将所有的组合化学 I4【J和Le s5【J提出了一系列可能与蛋白质发生化 库加在一起可达 109甚至更多 J。然而，通过高通量筛选技 学反应的毒性或反应活性子结构，见表 1。这些子结构在各 术快速筛选这些组合化学库，发现其中先导物存在的机率却 种生物活性检测实验中常常表现出假阳性，干扰药物研究和 非常低 ，如较易筛选的酶／受体模型，约 105个化合物中才能 开发的进程。 找到一个先导物，而蛋 白．蛋 白相互作用模型的筛选结果更 表 1 毒性 皈应活性子结构清单 差。近年来，许多致力于药物发现的研究工作者开始注重提 毒性 反应活性子结构 毒性 ／反应活性子结构 高参与筛选化合物的质量。质量高的化合物应具备药物的 卤代硫酰基和卤代磷酰基 硫醋 卤代酰基 磺酸醋 一 些特性 ，如具有 已知药物的结构特征并具有一定的溶解 卤代烷基 磷酸醋 度、口服生物利用度和血脑屏障渗透性等。而质量低的化合 酸酐 卤代酮 物，其成药的可能性很小 ，应尽可能在药物发现的早期予以 卤代嘧啶 1，2—二酮 醛 Michael反应受体 排除，否则将会造成大量资金的浪费，阻碍药物发现的进 亚胺 杂原子一杂原子单键连接 程 [2{。 三卤代酮 杂原子取代酮 在新药发现的过程中，研究工作者发展了许多预测化合 脂肪族南 卤代硅酰烷，硅烷，硅酸盐 脂肪族酮 脂肪族胺 物类药性 (drug-lik