DPP-4 抑制剂的同与异.ppt

心血管安全性:目前上市的3个DPP-4抑制剂类似 糖尿病患者的肝肾功能是治疗中经常被考虑的问题，捷诺维在肾功能不全的患者进行剂量调整，就可以安全使用。在轻中度肝功能不全的患者，也可以使用。 维格列汀不推荐在中重度肾功能，重度肝功能不全患者的使用，在中度肝功能不全患者中，无需调整剂量但需谨慎使用 沙格列汀的肝肾功能不全的患者中使用受限，它不被推荐在中重度肾功能，轻中重度肝功能不全患者中处方。 结果显示，捷诺维总体安全性良好，与非暴露组相比无差异。 由于捷诺维是葡萄糖依赖性的降糖机制，低血糖发生率与非暴露组相比更低。 对体重的影响也是中性。 2007年，捷诺维荣获了有“医药界诺贝尔奖”之称的Prix Galien （艾伦奖)最佳药物奖 Prix Galien奖是用于表彰可实质改善治疗效果，带给患者利益的创新药物的荣誉奖项，激励那些药学领域著名的研究成果 * * 捷诺维的适应证是配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病的血糖控制。 美国FDA批准捷诺维单药及多种药物的联合，包括联合双胍，联合磺脲，联合噻唑烷二酮，联合双胍+磺脲，联合双胍+噻唑烷二酮及联合胰岛素。反映捷诺维治疗2型糖尿病是全程有效的。 * 2011年发表的最新荟萃分析显示，捷诺维对DPP-4酶的抑制力可以最大可以达到97%，并且可以将这种抑制力在24小时中维持80%以上。 捷诺维对DPP-4酶的抑制是最强，也是时间最长的。 同时，捷诺维也是高选择性DPP-4酶抑制剂，维格列汀、沙格列汀对DPP-4酶的选择性只是中性。 除了国外的荟萃分析，在中国2型糖尿病患者中进行的已发表的临床研究显示，单药捷诺维治疗，HbA1c可以下降1.0%, 在二甲双胍未达标的患者中联用，可以使得HbA1c继续下降0.9%. 沙格列汀的中国研究数据单药为0.5%。 与二甲双胍联合继续下降值只有0.4%. 目前还没有维格列汀的中国患者数据发表。 由于突出的对DPP-4酶的抑制力，捷诺维的HbA1c降幅在DPP-4抑制剂中是最强的， 高于维格列汀和沙格列汀。同时低血糖发生率也较低，有轻微的减轻体重作用。这同样来自2011年的荟萃分析 DPP-4抑制剂对心血管的安全性相似，西格列汀与沙格列汀相当。 内部交流材料 DPP-4抑制剂的同与异 内部交流材料 捷诺维(西格列汀)24小时抑制DPP-4酶24小时延长内源性GLP-1活性 * 释放 肠促胰岛激素 肠道 Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Lancet. 2002;359:824–830; Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Diabetes Care. 1996;19:580–586; Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507–2514. 数分钟内 GLP-1和GIP失活 DPP-4 酶 肌肉 脂肪 糖摄取↑ 肝脏 糖输出 ↓ 降血糖 葡萄糖依赖性 ? 胰岛素 b 细胞 a 细胞 胰 岛 ? 胰高血糖素 葡萄糖依赖性 24小时 活性GLP-1 和GIP 内部交流材料 化学 类别 β-苯乙胺类1 氰基吡咯烷类 氨基哌啶类 8 黄嘌呤 通用名 西格列汀2,3 维格列汀2,4,5 沙格列汀2,6,7 阿格列汀9,10 利格列汀11,12 分子结构 对DPP-4 的抑制活性 (IC50) 9.96 ± 1.03 nM 5.28 ± 1.04 nM 3.37 ± 0.90 nM 6.9 ± 1.5 nM ~1 nM 半衰期 12.4 h ~2–3 h 2.5 h (原形)3.1 h (代谢物) 12.4–21.4 h 113–131 h DPP-4抑制剂的分子结构和药理学性质 * 1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48:141–151. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98–107. 3. JANUVIA EU-SPC 2010.4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46:2774–2789. 5. Galvus EU-SPC 2010. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48:5025–5037. 7. Onglyza EU-SPC 2010. 8. Feng J et al. J Med Chem.