CXCR4拮抗剂在肿瘤治疗中的应用.pdfVIP

第31卷 第4期 V_ol-3l No．4 2012年 12月 成都大学学报 (自然科学版) JournalofChengduUniversity(NaturalScienceEdition) Dec．20l2 文章编号：1004—5422(2012)04—0309一o7 CXCR4拮抗剂在肿瘤治疗 中的应用 罗竞红 ，郭芝刚 ，曾 军 (1．成都大学城乡建设学院，四川 成都 610106；2．广州医学院基础学院，广东广州 510182) 摘 要：G蛋白偶联趋化 因子受体CXCR4在癌细胞表面广泛表达，癌细胞易转移部位的基质细胞组成型分泌 CXCR4的配体——基质细胞衍生因子．1(SDF-1／CXCL12)，表达 CXCR4的癌细胞在 CXCR4／CXCL12轴的调控下 沿CXCL12浓度梯度进行转运和归巢，转移的癌细胞在CXCL12作用下与基质细胞紧密联系而获得药物抗性． CXCR4的拮抗荆，比如AMD3100，T140类似物和本课题组开发的SDF-I~P2G，能打断癌细胞与基质细胞的相互 作用，动员癌细胞 离开对其具保护作用的微环境从而进入血液循环系统，使癌细胞对传统药物的敏感性增加 ． 因此，靶向CXCR4／CXCLI2轴的CXCR4拮抗剂联合化疗在探索肿瘤患者治疗方面是一个新颖的，富有吸引力的 方法 ． 关键词：CXCR4；拮抗剂；肿瘤治疗 中图分类号：R730 文献标识码：A 0 引 言 1 CXCR4拮抗剂 相关研究表明，CXCR4在各种肿瘤，比如肺癌、 最初，科研人员仅将 CXCR4拈抗剂作为抗 HIV 白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，细胞中表达． 感染的药物进行开发．CXCR4最典型的拮抗剂有 通常，表达CXCR4的肿瘤细胞在 CXCR4／CXCL12轴 T140和它 的类似物 ，AMD3100¨ 和 AⅨ 的作用下迁徙，并归巢到表达 CXCL12的非恶性间 4Cu引．但当时并不清楚其抗 HIV感染的机理，直到 质细胞位点．此提示，肿瘤细胞的转移受肿瘤细胞上 发现CXCR4T型HIV一1的共受体功能后，研究人员 表达的趋化因子受体以及在靶器官的配体所调控， 很快证实不同CXCR4拮抗剂特异性封闭CXCR4的 肿瘤细胞利用这个机理进人微环境n J．因此，使用 原理 1【引．CXCR4非HIV相关功能研究在经过十多 CXCR4的拮抗剂靶向抑制 CXCR4／CXCL12轴治疗肿 年的发展后 ，其在HSCs动员，癌症治疗，自身免疫 瘤有如下合理性：阻断癌细胞与黏附基质因相互作 疾病等方面的潜在用途逐渐涌现． 用而赋予生存和药物抗性的信号；从组织位点，比如 通常，CXCR4拮抗剂可划分为4类：小肽类 Cx 骨髓，动员肿瘤细胞进入血液，使之对传统治疗更敏 CR4拮抗剂，非肽类 CXCR4拮抗剂 ，抗体及针对 感；封闭肿瘤转移过程中的肿瘤细胞迁徙和散播． SDF．1进行修饰的激动剂和拮抗剂． 目前，在医学临床上利用 CXCR4调节造血干细 1．】 小肽类 CXCR4拮抗剂 胞 (HScs)骨髓归巢的原理基于使用 CXCR4的拮抗 最初，研究人员在对天然来源的多肽进行筛选 剂AMD3100动员 HSCs进入外周血 ，利于从外周血 以获得抗HIV活性物质时发现小肽类 CXCR4拮抗 收集 HSCs用于 自体于细胞移植l6]．同时，临床实验 剂．其中，来源于鲎的自身防御肽，和鲎肽被发现并 也证实，AMD3100联合 G-CSF较单独使用 G-CSF能 进行适 当的化学修饰后合成抗 HIV的肽：T22L】。。， 收集到更多的祖细胞 ]．此外，CXCR4的多肽抑制