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552 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 加热治疗恶性肿瘤的研究进展 中南大学湘雅二医院肿瘤科 胡春宏 王晶晶 热疗即加热疗法，是指通过升高体温或局部加温，改变肿瘤细胞所处的环境，并使其变性、坏死， 且提高机体的免疫力，抑制肿瘤的转移，增强化放疗疗效，促进癌细胞的凋亡，从而达到治疗肿瘤目的 的方法。近年来，热疗在各种恶性肿瘤的治疗中已显示出一定的效果，但作用机制仍不清楚。本文就 疗对多种恶性肿瘤的作用及其机制进行综述。 一、 体外研究 (一) 加热诱导肿瘤细胞凋亡 恶性肿瘤的产生和发展不但是由于细胞的无限增殖，还由于细胞内部控制细胞死亡通道即凋亡的机 [1] 制障碍或者二者失去平衡所致 。热疗引起的细胞凋亡具有形态学及生物化学方面的变化，形态学上主要 表现为细胞骨架细胞间连接方面的改变，如加 43 度可以使细胞的黏附能力减低，细胞皱缩而改变细胞 [2, 3] 膜的通透性，染色质凝聚，DNA 断裂，抑制DNA 修复酶的活性等 。不同肿瘤细胞对加热的敏感程度 不同，不同温度和不同作用时间对不同肿瘤细胞的凋亡作用是不同的。通过流式细胞仪检测，MTT 法测 定琥珀酸脱氢酶(SDH)活性等技术手段发现加 可诱导一系列肿瘤细胞株凋亡。例如：加热诱导人结肠腺 [4] 癌Lovo 细胞株凋亡，诱导凋亡的 佳条件为43`C 处理3-4 小时和44`C 下处理 1-2 小时 ；加热诱导肝 [5] 癌细胞株HepA 凋亡的最佳条件为44`C 下处理 1-2 小时 ；胃癌细胞株MKN28 的最佳诱导凋亡条件为 [6] [7] 43`C 处理30 分钟 ；胆囊癌细胞系GBD-SD 经过43`C 作用1 小时凋亡率最大 ；宫颈癌细胞系Hela 及 神经母细胞瘤 SK-H-SN 的诱导凋亡最佳温度为 43`C[8, 9] ；神经胶质瘤细胞系 A 172，T98G，V25MG 和 [10] YKG-1 在45`C 及47`C 作用下凋亡最明显 ；骨肉瘤细胞系OS29901 和SOSP2M3 经过50`C30min 的温 [11] 热作用凋亡率最大 。不同组织来源的肿瘤细胞系，热诱导其产生凋亡的时相性相差很大。因而了解多 种细胞的最适热诱导条件，具有现实的临床参考价值。作者选用两种人类乳腺癌细胞系：乳腺癌细胞 MCF-7 (雌激素受体阳性)和MDA-MB-453(雌激素受体阴性)为研究对象，探索加热、顺铂和加 联合顺铂 对两株不同ER 表达的乳腺癌细胞株的抑制作用。结果表明加 可以提高乳腺癌细胞对顺铂的敏感性，顺 铂对乳腺癌细胞MCF-7 的半数抑制浓度(IC50)从顺铂组的31.91 g/ml 降低至加 顺铂组的22.55 g/ml ； 而对乳腺癌细胞MDA-MB-453 的半数抑制浓度(IC50)从32.78 g/ml 降低至22.12 g/ml 。并且两株不同ER 表达的乳腺癌细胞株对热的敏感性无统计学差别(P0.001)，提示热疗可用于ER 表达不同的乳腺癌。 (二) 加热对细胞周期的影响 热疗通过影响肿瘤细胞的生长周期而抑制其增殖，达到治疗目的。实验证明，加热处理结肠癌细胞 [4, 6] 株Lovo 及胃癌细胞株MKN28 后，出现G1 期细胞数