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超声微泡造影剂在疾病诊断与治疗中的研究进展 王 志 刚 (重庆医科大学超声影像学研究所, 重庆 400010) 1 引言 随着超声影像新技术的不断发展和超声造影剂制备技术的不断改进，超声造影剂在疾病 诊断和治疗中的作用日趋重要。本文就这一领域的研究进展做一述评。 近几年，超声造影剂的研制取得很大进展，主要表现在二个方面: 超声微泡造影剂的直 径减小（8μm ），使其能经外周静脉注射后通过肺循环最终到达靶器官或靶组织，实现感兴 趣区组织回声增强；超声微泡造影剂的稳定性不断提高，可观察到造影剂在感兴趣区组织中 的显影情况。各种类型的超声微泡造影剂相继出现，如白蛋白、脂质、表面活性剂类及具有 广阔前景的高分子材料类造影剂（羟基乙酸（PLGA ）超声微泡造影剂）[1]。 新近研究出的靶向液态氟碳造影剂，不同于具有先天性反射和背向散射特征的超声微泡 造影剂，只有聚集在组织细胞表面时才具有较强的反射和背向散射性能，可明显增强其对比 信号。此微泡直径可小于100nm，可以穿过血管内皮细胞间隙，在体内的循环半衰期长，其 聚集时半衰期可延长至数天。可用作超声、CT、MRI造影剂，连接放射性物质还可作为核医 学造影剂。 2 超声微泡造影剂在诊断中的研究与应用 超声微泡造影剂已广泛用于心肌声学造影、急性局灶性炎症、血栓、肿瘤的诊断及部分 良、恶性肿瘤的鉴别诊断。靶向超声微泡造影剂近来发展迅速，将特异性配体连接到微泡造 影剂表面, 通过血液循环使之到达感兴趣的组织或器官, 选择性地与相应受体结合, 从而达 到特异性增强靶区超声信号的目的。目前对靶向造影剂的显像研究主要集中于以下几方面。 2.1 炎症显像 Lindner等[2]体外和体内实验研究发现，微泡与激活的中性粒细胞和单核细胞粘附后， 被吞噬入细胞内，且保持其声学特性不变。因此，当血液循环中的自由微泡被清除后，细胞 内的微泡同样可被超声探及，可以用来发现炎症发生的部位。此后，他们又将磷脂酰丝氨酸 结合于脂质微泡壳上，发现可以增强补体的活化,提高了微泡与激活的白细胞的结合程度。 2.2 血栓显像 Unger等[3]报道MRX408脂质微泡可结合特异性寡肽，与活化血小板的GP Ⅱb ／Ⅲa受体 具有强的亲和力。显微镜下观察发现，实验微泡可特异性地结合到血凝块上，并且这些微泡 不仅被血栓周边或表面摄取，而且吸收到血栓块的深面。该作者认为，相对于陈旧性血栓， 新鲜血栓有更多的表达GP Ⅱb ／Ⅲa受体的血小板，可粘附更多的微泡。因此，MRX408可有 助于新鲜与陈旧性血栓的鉴别。 2.3 肿瘤显像 Lindner等[4]研究发现，靶向超声微泡造影剂能够用于对肿瘤新生血管的评估。他们通过 静脉注入表面偶联单克隆抗体或echistatin分子(一种可与表达在新生血管内皮细胞特定分子 1 结合的解离素) 的脂质体超声微泡，然后通过活体显微镜发现，echistatin和单抗包被的脂质体 微泡紧密黏附在微血管内皮上。在此基础上，他们通过给大鼠皮下注射由肿瘤分泌物的胶状 物质(implanting matrige1)，造模10天后，注入靶向超声微泡造影剂，发现微泡量与新生血管 数密切相关。因此可以认为，靶向超声微泡造影剂可用于显示肿瘤血管和组织的显影。 3 超声微泡造影剂在疾病治疗中的研究 3.1 携带基因或药物治疗 目前基因治疗还存在一些问题，如缺乏安全、有效、有组织特异性和靶向性的基因转载 系统，缺乏稳定的表达和转录后的宿主反应等。目前基因导入的方式，多为将目的基因直接 注射于靶组织，在某些疾病，如心血管疾病多采用心肌内直接注射或心导管注入质粒 DNA 或腺病毒载体，但其有创性和转染效率低等局限制了其临床应用。超声微泡造影剂可携带基 因或药物到达靶组织，有利于达到治疗目的。 图 1 基因或药物与微泡的结合不同方式 如图 1，基因或药物A 嵌入微泡膜中间；某些物质 b ，如：DNA 可以非共价键结合在微 泡表面；某些药物 c 可和气体一起被脂质包被在微泡的内部；疏水的药物 d 可混合在一层油 脂层内，形成一层薄膜包绕气泡，其外包被着一层稳定的膜，在这种结合方式下，微泡可连 接抗体，用于靶