肺动脉高压基因治疗的研究进展.pdfVIP

维普资讯 · 182 · 国外医学呼吸系统分册 2002年 第 22卷 第 4期 肺动脉高压基 因治疗的研究进展 上海第二 医科大学附属新华 医院 (上海 200092) 傅立军 综述 周爱卿 审校 上 海 市 儿 科 医 学 研 究 所 摘 要 随着分子生物学的不断发展 ，基 因治疗 已成为肺动脉高压治疗 的又一新途径 ，本文就肺动脉高雎基 因治疗 的研究进展进行概述 。 关键词 肺动脉高压 ；基 因治疗 基 因治疗 (genetherapy)是 20世纪 90年代初 减轻 内皮素 1及血管紧张素 Ⅱ所 引起 的肺血管收 出现 的一种新的治疗技术 ，近 10年来 ，由于分子生 缩 ，并能缓解博莱霉素诱导 的肺动脉高压 最近 ， 物学 、医学遗传学 、免疫学等相关学科 的发展和交互 Budts等E6J将携带 NOS2基 因的腺病毒载体通过雾 渗透 ，基 因治疗研 究取得 了重大进展 ，成为了生命科 化吸人 的方法导人大 鼠体 内，3d后将其置人低氧 的 学和医学科学 中的重要研究领域 。 目前基 因治疗 的 环境 中，结果发现 ，其肺动脉压力 、肺血管阻力 、右心 范围已从过去罕见 的单基因疾病扩大至常见 的单基 室肥厚 的程度 、毛细血管前阻力血管 的肌化数均 明 因疾病和多基因疾病 ，已从治疗遗传性疾病扩展至 显低于对照组 。 获 得 性 疾 病 的 治 疗 。肺 动 脉 高 压 (pulmonary 1．2 PGIS基因治疗 前列环素是花生 四烯酸 的代 hypertension)是一种以肺血管重建为主要病理改变 谢衍生物 ，它是一种强有力 的血管扩张剂 ，同时还具 的肺血管增生性疾病 ，其病 因尚未完全 阐明，治疗上 有抗血小板 聚集 、抑制 VSMC增生等作用 ，前列环 缺乏有效的手段 。近年来 的研究表 明，如将肺动脉 素替代疗法 已用于肺动脉高压 的临床治疗 ，并获得 高压的相关或调节基 因作 为基 因药物 ，通过重组 了美国FDA批准 J。但其半衰期甚短 ，需持续静脉 DNA技术使其在体 内表达 ，则可为肺动脉高压 的治 滴注 ，并且对肺血管 的扩张无选择性 ，可引起低血压 疗开辟 一条新 的途径。 等副作 用。前 列环 素合 酶 (prostacyclin synthase， 1 肺动脉高压基因治疗 的研究现状 PC-IS)是调节前列环素生成 的关键酶。有关动物实 1．1 N0S基 因治疗 一氧化氮合酶 (nitricoxide 验及临床观察均表 明，在严重的肺动脉高压时，病变 synthase，NOS)基 因有 1、2、3型 ，分别定 位在 12q 的肺血管存在着 PGIS缺 陷 J。对 PGIS转基因小 24．2、17cen—q11．2和 7q36，它在 内皮依赖性血管舒 鼠的研究也证实 ，PGIS的过度表达可阻止缺氧性肺 张反应 中起着十分重要 的作用。有研究表 明，若采 动脉高压 的形成 。最近 ，Nagaya等l 以 日本红 用基 因打靶技术将 小 鼠的 NOS3基 因剔 除 ，然后与 细胞凝集病毒 ／月旨质体为载体 ，将含有 PGIS的重组 野生型小 鼠共 同暴露在低氧 的环境 中，结果显示 ， 颗粒从气管 内滴人大 鼠体 内，同时给大 鼠皮下注射 OS3基因缺 失型小 鼠的肺动脉压力 、肺 小动脉 的 野百合碱 以诱导肺动脉高压 ，结果发现 ，实验组大 鼠 肌化数以及右 心室肥 厚 的程度 明显重于野生 型小 肺组织 的前列环素合成 明显增加 ，其平均肺动脉压 鼠ll0。临床研究也证实 ，肺动脉高压患者 的NOS 力 、总的肺血管阻力 、外周肺动脉的中膜厚度 明显低 mRNA及蛋 白水平均较低 ，且与肺动