雷帕霉素的研究进展及临床应用.pdfVIP

临床合理用药 2013年3月第 6卷第 3期中 ChinJofChnicalRationalDrugUse，March2013，V0L6Ng3B · 163 · · 讲 座 与 综 述 · 雷帕霉素的研究进展及临床应用 陈丽平，段坤峰，王保兴 【关键词】 雷帕霉素；作用机制；慢性肾脏病；应用；研究进展 【中图分类号】R979．5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674—3296(2013)03B一0163—02 雷帕霉素(rapamycin，RAPA)是一种新型大环内酯类免疫 用。其中1项研究发现，RAPA能减少狼疮 鼠(NZBxNZW)F1 抑制剂。最新研究表明：RAPA通过不同的细胞因子受体阻断 雌性小鼠蛋白尿水平，降低血清抗DNA抗体量，并几乎逆转了 信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G 期至s期的进程 ， 所有的组织学损伤 ，包括系膜扩张、毛细血管内增生、肾小球沉 从而发挥免疫抑制效应。RAPA已通过美 国食品和药品管理 积物、毛细血管外增生 、间质浸润、小管萎缩和间质纤维化 ]。 局(FDA)认证，临床上表现出强大的免疫抑制作用，可代替已 而在另一项研究中，RAPA抑制了狼疮鼠(NZBxNZW)F1雌性 有3O多年临床史的环孢素 ；而且与环孢素相比，RAPA 口服液 小 鼠自身抗体的产生、免疫球蛋 白在肾小球的沉积及蛋白尿的 的剂量更小，抗排异作用更强，不 良反应更少。因此 ，自RAPA 产生，小鼠的存活期也得到了延长 J，说明RAPA能阻止狼疮 上市后 ，迅速成为世界各地器官移植者的常用 口服免疫抑制 鼠(NZBxNZW)F1雌性小鼠发展成狼疮病。 剂。现就 RAPA的临床研究进展做一综述。 3 RAPA的临床研究进展 1 RAPA的作用机制 RAPA具有很好 的抗排斥作用，且与环孢霉素A(Cyclos． RAPA是一种新型免疫抑制剂，进入细胞后能与 FK瞄 合 ponnA，CsA)和他克莫司 (FK506)等免疫抑制剂具有 良好 的 蛋白12(FK—BP12)结合形成复合物，该复合物能与哺乳动物雷 协同作用 ，是一种疗效好 、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂。 帕霉素靶分子(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)结合，阻 Hficik等在44例肾移植患者中应用RAPA、FK506、皮质类固醇 止细胞周期G，期向S期的转化 ，抑制蛋白质翻译的启动，从而 治疗 ，但未应用抗体诱导，允许术后3个月撤掉泼尼松，以后的 实现抗增殖作用…。目前，RAPA作为一种免疫抑制剂主要用 急性排斥率很低 ，与激素治疗相关的高血压恢复。 于器官移植后的患者 ，包括肾移植术后。近年来还发现RAPA mTOR是一个289KD的高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶 ， 对慢性肾脏疾病 (CKD)患者的肾脏具有保护作用。 属于PI3K相关激酶家族，对细胞的代谢、生长 、增殖、生存和细 2 RAPA的试验研究进展 胞骨架运动等生物过程的调节起着重要的调控作用。研究发 糖尿病肾病作为糖尿病的常见并发症之一，已成为终末期 现，mTOR信号通路参与了肿瘤的形成 、血管新生、胰岛素抵 肾脏病的主要原因之一。肾小球肥大、肾小球基膜 (glomerular 抗、T淋巴细胞激活等过程 j。冠心病是威胁人类健康的主要 basement-membrane，GBM)增厚、足细胞损伤和系膜基质增生 杀手之一，RAPA涂层支架的出现和应用显著改善了冠状动脉 是糖尿病肾病主要的病理学特征。GBM增厚是糖尿病肾病典 再狭窄事件的发生率。但 RAPA作为roTOR抑制剂在抑制血 型的病理学表现，而GBM成分的改变 ，如Ⅳ型胶原的堆积是主 管平滑肌增殖、迁移的同时，也显著抑制了血管内皮细胞的增 要原因之一 J。RAPA是mTOR的特异性抑制剂。最近研究 殖迁移 ，由此引起的 “支架内皮化不全一支架 内血栓形成一冠 表明，PI3-K／Ak mT0R／eIF4E(PI3一K：磷脂酰肌醇0激酶、 状动