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DNA甲基化与骨髓增生异常综合征研究进展 ResearchProgressinDNA MethylationandMyelodysplasticSyndrome LIUFei，XURui—rong 刘 菲 综述．徐瑞荣 审校 (山东中医药大学附属医院，山东 济南 25001I) 摘 要 ：随着肿瘤表观遗传学的深入研究，DNA甲基化异常在血液肿瘤 的发生和转化 中起着重要作用 。 近来研究显示 p15基因、降钙素基因、紧密连接蛋 白一1基因等高度 甲基化与骨髓增生异常综合征的发生 发展具有重要关系 。5一氮杂胞苷和 5—2．脱氧胞嘧啶等在骨髓增生异常综合征患者的治疗 中已经取得一定 效果 去甲基化治疗有望成为骨髓增生异常综合征治疗的有效方案之一 。 主题词 ：DNA甲基化 ：骨髓增生异常综合征 ：去 甲基化 中图分类号 ：R733．3 文献标识码 ：A 文章编号 ：1671—17OX(2011)05—0382—03 DNA 甲基化早在 1948年即由Hotchkiss发现 ， 化状态 ．以致于染色体螺旋程度增加以及抑癌基 因 但由于当时缺乏适宜的技术手段 ，甲基化的深入研 表达 的丢失。 究在很长一段时间内进展缓慢。近年来 ．随着新方法 的推 出，DNA 甲基化作用及其与疾病 ．尤其与肿瘤 2 DNA甲基化与骨髓增生异常综合征 发生发展的关系研究成为医学界的一个新热点。 骨髓增生异常综合征 (myelodysplasticsyndrome， 1 DNA 甲基化简介 MDS)是一组不均一的造血干 ／祖细胞克隆性疾病 ， 其发病机制可能涉及造血干／祖细胞增殖与凋 、造 DNA 甲基化是最早发现的基因表观遗传修饰 血微环境、免疫功能、基 因甲基化等多方面。近来研 之一 ，它是由DNA 甲基转移酶 (DNMT)催化 S．腺苷 究显示 ．在 MDS患者细胞 中发现多种高 甲基化基 甲硫氨酸作为甲基供体 ，将胞嘧啶转变为 5一甲基胞 因 对其 甲基化的调节有望成为 MDS的一个有效治 嘧啶(mC)的一种反应 。在真核生物 DNA中，5．甲基 疗方案 胞嘧啶是惟一存在的化学性修饰碱基 。CG二核苷 酸是最主要的甲基化位点。 DNA 甲基化对维持染 3 MDS相关基因的异常 甲基化 色体的结构 、x染色体 的失活 、基因印记和肿瘤 的发 生发展都起重要的作用。 3．1 p15基 因 哺乳动物中，CpG序列在基 因组中出现的频率 p15基因是定位于染色体 9p21区域 的肿瘤抑 仅为 1％，远低于基 因组 中的其他核苷酸序列。但在 制基因，属于 p15／p20家族。通过抑制细胞周期素依 基因组的某些区域 (通常在基因的5端)，CpG序列 赖激酶 4／6(CDK4／6)阻止细胞 由G期进入 S期 ，从 密度很高，可以达均值的5倍以上，成为胞嘧啶和鸟 而减少细胞 的异常生长及变异 。当p15基因发生改 嘌呤的富集区，形成所谓的CpG岛|1，。CpG岛通常 变 ．则可能导致肿瘤发生和进展。大量研究表明，p15 位于基因的启动子区或是第一个外显子区E33。当肿 基因缺失率在急性淋 巴细胞 白血病 (ALL)中很高( 瘤发生时，抑癌基 因CpG岛以外的CpG序列非 甲 30％)．然而 ，在急性髓性 白血病 (AML)病例 中缺失 基化程度增加 ，而 CpG岛中的CpG则呈高度 甲基 率相对较低 (9％)，而在 MDS中的缺失率极低(2％)。 收稿 日期：2010—08—30；修回 日期 ：2010-10-13 在非 pJ5基 因缺失 的血液肿瘤 中，p15基 因的失活 382 _ 聩i雍洋淼蠢镯 每 ÷港矩 强 率非常高 (80％)，其失活的主要形式就