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* 本节内容大部分将放到最后一章生物制品制造技术中再详细叙述 * 图为除菌过滤装置,左为实验室规模 * 图：大肠杆菌，枯草芽孢，灰色链霉菌 * 图：酵母细胞 * * 图：酶反应示例 酶工程（enzyme engineering）是酶学与工程学互相渗透结合，发展形成的生物技术，它是从应用目的出发，研究酶和应用酶的特异催化功能，并通过工程化过程将相应原料转化成所需产物的技术。 1946年，鲍林(Pauling)用过渡态理论阐明了酶催化的实质，即酶之所以具有催化活力是因为它能特异性结合并稳定化学反应的过渡态(底物激态)，从而降低反应能级。1969年杰奈克斯(Jencks)在过渡态理论的基础上猜想：若抗体能结合反应的过渡态，理论上它则能够获得催化性质。1984年列那(Lerner)进一步推测：以过渡态类似物作为半抗原，则其诱发出的抗体即与该类似物有着互补的构象，这种抗体与底物结合后，即可诱导底物进入过渡态构象，从而引起催化作用。根据这个猜想列那和苏尔滋(P．C．Schultz)分别领导各自的研究小组独立地证明了：针对羧酸酯水解的过渡态类似物产生的抗体，能催化相应的羧酸酯和碳酸酯的水解反应。1986年美国Science杂志同时发表了他们的发现，并将这类具催化能力的免疫球蛋白称为抗体酶或催化抗体。 将抗体转变为酶主要通过诱导法、引入法、拷贝法三种途径。诱导法是利用反应过渡态类似物为半抗原制作单克隆抗体，筛选出具高催化活性的单抗即抗体酶；引入法则借助基因工程和蛋白质工程将催化基因引入到特异抗体的抗原结合位点上，使其获得催化功能，拷贝法主要根据抗体生成过程中抗原-抗体互补性来设计的。博莱克(Pollack)等以硝基苯酚磷酸胆碱酯作为半抗原诱导产生单抗，经筛选找到加快水解反应1.2万倍的抗体酶。 * 图: 固定化酶反应器 固定化酶（immobilized enzyme）是指借助于物理和化学的方法把酶束缚在一定空间内并具有催化活性的酶制剂，是近代酶工程技术的主要研究领域。广义的固定化酶又包括固定化酶和固定化细胞两类。 * 辅修班本节内容不做要求 * 本节辅修班作为选读 组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks)，得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库(Chemical library)以供高通量筛选，寻找先导化合物。 组合生物合成(combinatorial biosynthesis)或组合生物学(combinatorial biology)是指应用基因重组技术重新组合微生物药物的基因簇,产生一些新的非天然的基因簇,从而合成许多新的非天然的化合物,为生物药物的筛选提供丰富的化合物资源.尽管微生物药物的结构多样, 但形成这些产物的主要生化反应机制却基本相同, 它们通常是由非常简单的化学物质, 如小分子羧酸或某些氨基酸作为合成起始单位和延伸单位, 通过由一系列基因编码的多酶体系参与的生物化学反应(构成一个合成途径) 而形成的, 参与这些天然产物生物合成的多酶体系是由多个结构明显分开的功能区域所组成。研究表明, 参与这类小分子生物合成的基因通常是连锁或邻接而构成一个基因簇(cluster) , 这为基因的克隆和操作提供了方便, 同时由于参与次级代谢生物合成酶系对底物的特异性, 专一性要求不是很严格的, 对结构相类似的底物均可识别, 这一特点为不同基因组合产生新的化合物创造了条件。 药物基因组学是一门研究个人的基因遗传如何影响身体对药物的反应的一门科学，结合基因组学和生物信息学。藉由对基因的研究发现带有某种特定基因的人，会对某种特定的药物成份，产生某种特定的反应。将这个基因、药物成份与服用后反应的一连串关联，运用在用药之上，就可以知道带有某特定基因之人，不适合服用含有某特定成份的药物，进而降低药物副作用产生的风险；反之，也可以知道带有某特定基因之人，特别适合服用含有某特定成份的药物，进而提升治愈疾病的机率 * PKS I主要由酮基合成酶(ketosynthase,KS)、酰基转移酶（acyltransferase，AT）、脱氢酶（de-hydratase，DH）、烯醇还原酶（enoylreductase，ER）、酮基还原酶（ketoreductase，KR）和酰基载体蛋白（a-cyl-carrier-protein，ACP）等功能域组成，KS，AT和ACP是链延伸反应最小的PKS。 将红霉素PKS模块3的KR转换为来自西罗莫司PKS模块4的DH-KR，得到一个含C=C双键的新化合物 将红霉素PKS模块7的AT转换为来自于西罗莫司PKS模块3的AT，产生缺少一个甲基的新化合物 （引自：顾觉奋. 生物合成