无菌制剂生产质量管理规范手册 72页.pptVIP

无菌操作和灭菌验证 原因； （2）当灌装为5000~10000单位时 --- 一个污染单位应引起调查，包括考虑重复培养基灌装； --- 调查后，二个污染单位可作为重新验证的原因； （3）当灌装单位大于10000时 --- 一个污染单位应引起调查； --- 调查后，二个污染单位可作为重新验证的原因。 不管可接受标准，单独的生产线培养基灌装中污染装置的复发事故将是无菌处理线不良趋势的信号，导致问题鉴定、修正和再验证。 二、过滤效率 无菌操作和灭菌验证 滤器通常具有0.2μ或更小的额定孔径，在多数情况下应考虑灭菌滤器。 无论使用什么滤器或联合使用，验证应包括模拟待过滤材料最坏生产条件的微生物挑战和用于该试验的滤器的完整性试验结果。 在正确验证给定产品、工艺和过滤的过滤操作后，重要的是确保在生产过程中使用相同的滤器。 在单个批次处理后，灭菌滤器应按常规抛弃。然而，当能够证明重复使用时合理时，无菌滤器验证应包括最大处理批数。 滤器的完整性试验可在处理前进行，处理后应按常规进行。 三、设备、容器和密闭系统的灭菌 在验证用于灭菌操作这样关键设备的无菌操作 无菌操作和灭菌验证 中与验证用于灭菌药物制剂及其容器和密闭系统的操作同样重要。 合格证明和验证 验证试验应证明灭菌周期的效果，同时还应定期进行再合格证明研究。 作为蒸汽灭菌循环的一部分，从高压灭菌室驱除空气是重要的。 空载研究应评估整个灭菌装置的众多位置，目的是确认条件的均匀性，这些均匀性研究应用校正过的测量仪进行。 热穿透试验应该用确定的灭菌器荷载进行。 当确定哪种物品难以灭菌时，应特别注意滤器、复合管和泵的灭菌。 最终，这种灭菌方法的循环标准应根据对最慢 无菌操作和灭菌验证 加热位置的充分致死性制定，应证明灭菌操作无菌水平10-6或更好。 设备控制和仪器校正 对于验证和常规工艺控制，监测设备的灭菌循环产生的数据的可靠性被认为是最重要的。 对测量循环的装置作常规校正，FDA建议规程说明如下： （1）加热灭菌用的温度和压力监测设备应以适当的时间间隔进行校正，用于验证的传感设备应在验证的前后校正。 （2）用于监测灭菌中湍流时间的设备应定期进行校正。 （3）应确认生物指示剂的微生物计数，生物指示剂应在适当条件下贮存。 无菌操作和灭菌验证 （4）如果通过适当的资格认证程序确定了供应商分析证书的可靠性，在每批证实试验场所的生物指示剂的D-值（例如芽孢剥离、玻璃安瓿）可以接受。然而，对于任何接种到底物上的生物指示剂，或以非供应商描述的方法试验的生物指示剂，应进行抵抗性（ D-值）的测定。 D-值的测定可有独立实验室进行。 （5）在适用时，用来测定蒸汽纯度的仪器应校正。 （6）对于干热除热源隧道，用来测量带速的设备（例如传感器和传动器）应常规校正。应适当准备细菌内毒素挑战并由实验室测定。 为了保证稳健的工艺控制，应注意设备特性正 无菌操作和灭菌验证 确设计，例如杀菌剂的可达性、管道斜度和正确去除冷凝水物（必要时）。阀的手动操作要求灭菌器或SIP操作，这些步骤应记录在生产步骤和批记录中。 实验室控制 一、环境监测 1、一般书面计划 在无菌操作中，最重要的实验室控制之一是环境监测方案。此方案提供关于无菌操作环境质量的有意义信息以及辅助清洁区的环境趋势。 监测方案应覆盖所有的生产变化并包括空气、地面、墙壁和设备表面，包括接触产品、容器和密闭系统的关键表面。 方案的关键部分是找出对产品最多微生物污染危险的位置，应在生产过程中发现明显活动或产品暴露的地方取空气和样品表面。 书面SOP中还说明诸如（1）取样频率；（2）取样时间（即操作中或操作结束时）；（3）取 实验室控制 样持续时间；（4）样品量（例如表面区域、空气体积）；（5）特殊取样设备和技术；（6）报警和作用水平，以及（7）对报警或作用水平偏差的适当影响。 2、确定水平和倾向计划 应根据取样位置与操作的关系确定微生物检测水平，平均结果可能掩盖不可接受的局部条件。 趋势报告应包括由位置、转移、房间操作者或其他参数产生的数据。 3、消毒效果 应评估消毒剂和方法的适合性、效能和局限性，为