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关于眼用制剂中添加抑菌剂的思考尚悦，韩鹏，许华玉（国家药典委员会,北京100061）中图分类号：R921.2 文献标识码： A 文章编号：Considerations of Bacteriostatic Agentsin Ophthalmic Preparations.ShangYue, HanPeng, XuHuayu (Chinese Pharmacopoeia Commission, Beijing 100061)眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,可分为眼用液体制剂(滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂)、眼用半固体制剂(眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂)、眼用固体制剂(眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂)等[1]。目前，国内市场上的眼用制剂大多数为多剂量包装，在多剂量包装的眼用制剂中保证无菌至关重要，除眼内注射溶液、眼内植入剂及供手术、伤口、角膜穿透用的眼用制剂不得加抑菌剂外，为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被微生物污染，多数眼用制剂中都添加有抑菌剂。因此，抑菌剂的合理使用和质量控制已经成为保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一。1. 常用抑菌剂及其作用机理抑菌剂是指能抑制细菌生长的物质，其本身可能无法杀死细菌，而是通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用，有时也称防腐剂。目前常用抑菌剂分为以下几类[2]：①酯类，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等；②有机汞类，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞等；③季铵盐类，如笨扎氯铵、苯扎溴铵等阳离子表面活性剂；④醇类，如三氯叔丁醇、苯甲醇、乙醇等；⑤酸及其盐类，如山梨酸、硼酸等。抑菌剂作用机制不同，可以大致分为以下几类[3]：①对微生物细胞壁、细胞膜产生作用，如阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力的作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解；②使微生物蛋白质凝固或变性，这类抑菌剂属于蛋白质变性剂，如醇类、有机汞类；③酸类抑菌剂主要与病原微生物酶系结合，抑制酶的活性．从而影响或阻断其新陈代谢。理想的抑菌剂应作用迅速，使用浓度范围内安全无毒，无刺激性；不影响制剂的稳定性、临床效果及药理毒理性质；自身理化性质稳定，可长期保持抑菌能力，与制剂中的其他组分及包装材料具有良好的相容性。2. 国内外药典对抑菌剂使用和质量控制方面的要求众所周知，安全、稳定、有效是药物制剂中的关键问题，如何保证制剂的稳定性，同时又不能降低药物的安全性，抑菌剂的添加就成为关键，对此各国药典中均对此问题有所关注。2.1 《中国药典》对抑菌剂使用和质量控制方面的要求及使用现状《中国药典》2010年版在附录制剂通则中对眼用制剂中抑菌剂的添加有明确的规定[1]：①滴眼剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激；②洗眼剂应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值，多剂量的洗眼剂一般应加适当抑菌剂，并在使用期间内均能发挥抑菌作用；③眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。同时，《中国药典》2010年版增加了抑菌剂效力检查法指导原则[4]，指导原则中要求如果药物本身不具有充分的抗菌活性，应根据制剂特性添加适宜的抑菌剂，且抑菌剂的量应为最低有效量。具有抗菌活性的制剂在药物研发阶段均应确认其抗菌效力。《中国药典》2010年版二部中共收载眼用制剂41个，其中明确要求检查抑菌剂（防腐剂）的共有6个品种，见表1。表1 《中国药典》2010年版二部要求抑菌剂检查的眼用制剂品种名称〔检查〕项下要求硫酸新霉素滴眼液羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎氯铵氯霉素滴眼液羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯诺氟沙星滴眼液硫柳汞、羟苯甲酯和羟苯丙酯妥布霉素滴眼液羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎氯铵盐酸环丙沙星滴眼液苯扎溴铵和羟苯乙酯氧氟沙星滴眼液苯扎溴铵2.2 国外药典对抑菌剂使用和质量控制方面的要求《日本药局方》第十六改正版中眼用制剂项下规定[5]：多剂量眼用制剂可以加入足量的适宜的抑菌剂，以防止微生物污染和生长。《欧洲药典》7.0版（Eye preparations）中眼用制剂滴眼剂项下规定[6]：除滴眼剂本身含有抗菌特性外，多剂量包装的水溶性滴眼液应含有适量的适宜抑菌剂。单剂量包装的滴眼液和打开包装后容器具备防止微生物污染装置的多剂量滴眼剂，处方中不得含有抑菌剂。多剂量包装的眼用洗剂中应含有适量的适宜抑菌剂，单剂量包装眼用洗剂中不得含有抑菌剂。《美国药典》34版（General Information）中眼用制剂项下规定[7]：眼用溶液的直接包装必须密封并做防干扰处理，以确