拓扑异构酶与肿瘤的多药耐药和耐药逆转的研究进展.docVIP

拓扑异构酶与肿瘤的多药耐药和耐药逆转 胡静综述 钱晓萍 刘宝瑞审校 摘要：多药耐药（MDR）的产生是肿瘤化疗失败的主要原因。拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR为多药耐药的重要途径；耐药逆转剂的应用是克服肿瘤临床耐药，提高化疗效果的一种潜在的重要手段。本文对拓扑异构酶Ⅱ与肿瘤的多药耐药及其耐药逆转予以系统阐述。 关键词：拓扑异构酶类；药物耐受性；抗肿瘤药； 中图分类号：R730.53 文献标识码： 文章标号：Z2004393 英文文题：Topoisomerase and multi-drug resistance and reversal of multi-drug resistance of tumor 英文姓名：HU Jing 多药耐药（multidrug resistance MDR）的产生是肿瘤化疗失败的主要原因。所谓MDR系指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。DNA拓扑异构酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ, topoⅡ）既是某些细胞毒药物作用靶点，又是多药耐药的重要靶酶，介导多种化疗药物的MDR。由其介导的耐药细胞无MDR基因的扩增和过量表达，为多药耐药的重要途径。 1 拓扑异构酶Ⅱ与肿瘤的多药耐药 DNA topoⅡ又称回旋酶（gyrase），是与细菌DNA回旋酶具有同源的同型二聚体蛋白，经过一种完整的DNA螺旋结构在分裂的DNA螺旋中产生双链断裂，改变核酸的局部状态，控制核酸生理功能。在其功能活动中，topo酶Ⅱ首先与DNA底物非共价结合，切断双链并解开螺旋，继而在二价阳离子Mg2+、Mn2+以及ATP的辅助作用下，topoⅡ发生构型转换并将断裂的DNA双链重新连接起来。当ATP水解后，topoⅡ又恢复了其最初的酶活性[1]。topoⅡ能引起染色体有丝分裂和成熟分裂，维持染色体结构，还能引起DNA复制、转录和重组，参与转导姊妹染色体互换等生物过程，是真核生物细胞的生存不可缺少的关键酶。 topoⅡ有两种同功酶Ⅱα和Ⅱ?，分子量分别为170KDa和180KDa。topoⅡ?氨基酸显示与topoⅡα高度同源性，并有相似的酶促活性，但在C末端区域有很大差别。topoⅡα存在于核浆中，位于增殖细胞中，蛋白水平存在明显细胞周期特异性，表现为G1期较低，S期开始升高，G2/M期达顶峰。topoⅡ?几乎全部存在于核仁中，其广泛存在于几乎所有细胞中，在整个细胞周期保持相对恒定，没有明显的细胞周期特异性[2]。topoⅡα在小鼠增生组织中如骨髓、脾脏表达较高，topoⅡ?在小鼠非增生组织中广泛表达[3]。 1.1 topoⅡ靶酶抗肿瘤药物及其作用机理 由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其topoⅡ的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制topoⅡ活性能起到阻止肿瘤细胞快速生长增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。真核生物的DNA topoⅡ已成为特异性抗肿瘤药物靶酶，以其为靶点的药物统称为topoⅡ抑制剂。 临床上topoⅡ抑制剂根据作用方式不同，可分为两类：其一为嵌合性药物(intercalating agents)，它是以分子结构中的平面部分，如类似嘌呤或嘧啶碱基的多环结构嵌入到topoⅡ与DNA结合部位的双链之间,从而干扰了酶DNA断端重新连接的反应并使DNA损伤，导致细胞死亡[4]。代表药物有胺吖啶(Amsacrine M-AMSA)、放线菌素(Actinomgein D)、蒽环类(Adriamycin、daunorubicin)、蒽醌类(Mitoxantrone bisautrene)、elliplicines和Benziooquinolinediones。其次为非嵌合性药物(Nonintercalating agents)，其作用模式尚不清楚，可能直接与topoⅡ结合或仅作用于DNA的一条链以影响酶的功能，代表药物包括VM26(teniposide)、VP16(etopside)。中国科学院上海药物研究所从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（salvicine）[5],也是topoⅡ抑制剂，体内外实验显示出其对肺癌、胃癌等疗效明显。 topoⅡ抑制剂抗肿瘤活性不仅在于抑制酶活性本身，更主要与其特异性影响DNA断裂复合物的稳定性，致使DNA断裂增加，阻止断裂后的修复有关[6]。其结果引起姐妹染色体交换增加，染色体畸变或激发细胞内一系列可导致细胞死亡的生化过程如凋亡以杀死肿瘤细胞。细胞内topoⅡ表达水平越高则对抗癌药敏感性越高。 1.2 topoⅡ靶酶药物耐药的代谢 由topoⅡ介导的耐药细胞无mdr基因的扩增和过量表达称非典型多药耐药,引起非典型多药耐药的抗癌药物主要是topoⅡ抑制剂。 topoⅡ