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基因芯片 曹燕飞 人类已进入一个崭新的生物世纪，基因芯片以其无可比拟的信息量、高通量、快速、准确地分析基因的本领，在基因功能研究、临床诊断及新药开发等方面显示了巨大的威力，已成为人类捍卫生命的一大利器，被誉为是基因功能研究领域最伟大的发明之一。基因芯片，它的真正名字是脱氧核糖核酸（DNA）阵，与我们熟悉的计算机芯片有着神秘的相似性。在不大的芯片上，储存着巨大数量的信息，而传递信息的使者就是DNA。基因芯片由若干基因探针构成，每种基因探针包含着由若干个核苷酸对构成的DNA片段。 基因芯片的工作原理与探针相同。在指甲盖大小的芯片上，排列着许多已知碱基顺序的DNA片段，根据碱基互补序列的单链DNA片段相结合，也就是捕捉相应的DNA，从而确定对方的身份，通过这种方式可准确识别异常蛋白等。包含小小芯片的基因扫描器，可以在很短的时间内观察病变细胞并分析出数十种由于基因异常引发的疾病。 基因芯片的制作是一项十分复杂的技术，要在小小的玻璃芯片上加工数十万个子槽，然后在每个孔上精确地放上不同的、特定的DNA片段而不使它们发生任何混淆则是十分困难的。更重要的是，要制作基因芯片，首先要分离出数十万种不同的DNA片段，了解它们各自的功能特点。这就要借助于最新的基因研究。 通过包括“人类基因组计划”在内的基因研究，不久的将来，科学家们将掌握人类的全部基因图谱和所有异常突变的情况。在这种情况下，基因芯片更会发挥它神奇的功能。从癌症的病因到使艾滋病病毒产生抗药性的基因变异，基因芯片不仅将用于许多创新性的研究，还将代替传统的体格检查和疾病诊断办法，尽早预知疾病。1．基因表达分析基因表达分析恐怕是基因芯片应用最多的一个方面，细菌、霉菌（尤其是全基因序列已知的酵母菌）、植物、哺乳动物等都进行过研究。并且有不少已有制好的基因芯片作为商品供应，人类基因过于庞大，往往只能局限于一个组织器官，如前列腺也有制好的芯片。表达分析往往采用平行对比的方法进行。这种方法尤其成功地被用于进化研究，药物、毒物或各种因素对机体的影响等方面。在医学中芯片最早被用于遗传病的研究。这很容易用结合在玻片上的探针阵列与从受检对象所得标本DNA用PCR荧光标记后进行杂交来检测。肿瘤研究是芯片在疾病研究很多的领域。癌基因中产生的突变的检测确定，抑癌基因的缺乏和变异，癌细胞多耐药基因的研究都已大量进行。有较普遍意义的P53、Ras、BRCAI、Rb，Bcr－Abl等基因，均已制成芯片可供直接使用。炎症涉及的基因变化，也已用芯片进行过研究。病原体的检测和诊断用芯片较易完成。芯片不仅可1次检测多种病毒、细菌等微生物，而且可以鉴别菌株和亚型，这些信息使医生有可能采用恰当的治疗措施。在蛋白质研究方面，芯片或微点阵技术可应用于单抗/抗原，受体/配体间的相互作用，也可用于噬菌体显示系统，有助于新基因核酸功能的阐明。由于激光共聚焦扫描仪具有的高分辨率（可达5μ）使在组织切片上用荧光抗体或荧光标记核酸探针进行的组化分析取得清晰的图像和定量分析结果。2．用于开发新药从经济效益来说，最大的应用领域可能是制药厂用来开发新药。所以已经有多家制药企业介入芯片的开发。如：Incyte Pharmaaceuticals Inc.，Sequana Therapeutics，Millenium Pharmaceuticals Inc.等对于寻找新药来说，目标之一是应用芯片可以在基因水平上寻找药物靶标。采用所谓“译码器”策略（Decoder strategy）来确定药物靶标。从而找到“导向药物”。基因芯片也被用于寻找蛋白激酶抑制物。细菌或肿瘤组织的耐药性也涉及基因改变可以用DNA芯片鉴定。目标之二是应用芯片查找药物的毒性或副作用，进行毒理学研究。尤其是慢性毒性和副作用，往往涉及基因或基因表达的改变。如果药物能抑制重要基因的表达，则对它的深入研究就值得考虑。用芯片作大规模的表达研究往往可省略大量的动物试验。有时一种药物的作用是多方面的。原先设想的作用是针对某一靶标的，但在全基因或广范围筛选中却发现该药在另一方面有很强的抑制作用，从而开发成另一种新药，例如柠檬酸西登纳非尔。3．农业和林业中的应用基因芯片在农业和林业中有广阔的应用天地。通过平行监测基因表达谱进行功能分析，有助于研究者更好地了解植物生长和发育的根本机理。如果取得了植物各发育阶段，激素作用，除草剂作用，遗传背景和环境条件等一系列数据，通过芯片分析将可了解植物学中涉及的众多基因的作用。其中特别有经济价值的有：用芯片监测植物激素对植物基因表达的影响，环境因素如干旱对植物基因表达的影响，其他如肥力，对环境耐受力和抗虫害能力等都可以用芯片进行快