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* * 多奈哌齐—— 抗AD的新药 P刘明星 P李伟东 P罗鹏昊 阿尔茨海默病（AD）简介 AD又称早老性痴呆，是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病, 主要发生于老年前期和老年期。 病变的脑组织 AD发病机制 1.胆碱能损伤学说 2. Ab异常沉积学说 3. tau蛋白假说 多奈哌齐——Donepezil 分子式：C24H29NO3 CAS号：120014-06-4 分子量：379.49 logP: 4.25 Hydrogen-Bond Donor: 0 Hydrogen-Bond Acceptor: 4 多奈哌齐(Donepezil) 是日本卫材制药有限公司开发的第二代乙酰胆碱酷酶抑制剂, 商品名称安理申(Arieept) 于1996年11月获FDA批准, 1997年1月首先在美国上市, 1999年10月在中国上市，目前在世界上50多个国家销售。 Donepezil药理机制 多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选择性，口服后可有效地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响。同时多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍，对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用。 Donepezil与AChE可逆结合 利用软件分析得到多奈哌齐分子与乙酰胆碱酯酶氨基酸残基作用的药效团模型 乙酰胆碱酯酶上的苯环主要与Trp84、Ile444 等芳香性氨基酸残基形成π-π 堆积作用，与Phe330、Tyr334 形成疏水作用。而质子化的氮原子Phe330、Trp84、Tyr334 形成阳离子-π 作用。该模型中，苯环和氮原子是对配体分子和靶蛋白的结合起到关键作用的药效团。 Donepezil药代动力学 平均血浆蛋白结合率为92.6 ±0.89% 单剂量口服0.3-6.0mg的多奈哌齐，达峰时间平均为4.1±1.5h，于2周后达到稳态 半衰期：80h±20h 血液中存在形式：原型、6-o-desmethyl donepezil、donepezil-cis-N-oxide、5-o-desmethyl donepezil 药及其代谢物主要经肾消除尿排泄57%,14.5%从粪便中回收 临床疗效 一些随机安慰剂对照组实验中，患者接受安慰剂或donepezil, 24周起，服用donepezil患者的ADAS-cog、MMSE和CDR-SB评分（包括记忆力、定向、注意、计算、语言、日常事务处理和社交等）比对照组的减少要少，具有统计学差异。 实验结果表明donepezil的服用可以有效改善受试者的认知能力，提高患者的生活自理能力。 近期研究还发现，盐酸多奈哌齐联合美金刚进行治疗，对中、重度痴呆患者能收到更好的临床疗效。 药物的毒副作用 恶心、呕吐、腹泻、便秘 头痛、眩晕、疲倦、肌肉痉挛、睡眠障碍 攻击、激动、异常做梦 与麻醉剂联合使用可能诱发呼吸抑制甚至呼吸停止 结构改良 *
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