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土霉素生产使用手册 北京东方仿真技术有限公司 2007年5月 目录 第一章 背景知识 5 1.1 青霉素的发现 5 1.2青霉素分类及分子结构 5 1.3青霉素的单位 6 1.4作用机理 6 1.5青霉素的应用 7 第二章 发酵工艺过程 7 2.1 菌种介绍 7 2.2 菌种的保藏 7 2.3 孢子的制备 8 2.4 种子制备 8 2.5 发酵培养基介绍 8 2.6 灭菌 10 2.7 发酵 10 2.7.1发酵的过程控制 10 2.7.2防止染菌的要点 12 2.7.3空气系统的要求 12 2.7.4蒸汽系统的要求 12 第三章 提炼工艺过程 13 3.1发酵液预处理 13 3.2提取 13 3.3精制 15 3.3.1 脱色和去热原质 15 3.3.2 结晶 15 3.4成品鉴定 16 3.5成品分装 16 第四章 主要工艺指标 17 第五章 主要设备列表及仿真操作设备 19 第六章 操作规程 21 6.1发酵工艺过程 21 6.1.1正常发酵（过程） 21 6.1.2出料 22 6.1.3发酵过程中PH值低 22 6.1.4发酵过程中PH值高 22 6.1.5发酵过程中溶解氧低 22 6.1.6残糖浓度低 22 6.1.7发酵过程中温度高 22 6.1.8泡沫高 22 6.2提炼工艺过程 22 6.2.1预处理操作 23 6.2.2一次BA萃取操作 23 6.2.3一次反萃取操作 24 6.2.4二次BA萃取操作 24 6.2.5脱色罐操作 25 6.2.6结晶罐及抽滤、干燥操作 25 第七章 主要操作画面 27 7.1青霉素工艺流程界面 27 7.2菌种介绍界面 28 7.3孢子制备界面 28 7.4种子制备界面 29 7.5灭菌界面 29 7.6培养基制备界面 30 7.7发酵工艺操作界面 30 7.8发酵罐操作界面 31 7.9菌种曲线界面 31 7.10预处理界面 32 7.11提取流程总貌 32 7.12一次BA萃取界面 33 7.13精制流程总貌 33 7.14脱色操作界面 34 7.15结晶操作界面 34 7.16抽滤、干燥操作界面 35 7.17成品鉴定界面 35 7.18成品分装界面 36 第一章 背景知识 1.1 引言 目前，全世界的医药产品生产已有一半以上由生物技术合成，其中，抗生素、维生素、激素这三大类药物主要由微生物发酵生产。抗生素在世界范围内的应用十分广泛，从而有效控了许多传染疾病，同时也促进了发酵工业的发展土霉素是抗生素类药物，具有广谱抗菌作用，主要用于立克次体病支原体肺炎，衣原体感染。土霉素是通过生物合成得到的广谱抗生素，目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122-2树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。霉素又名氧四环素，(4s,4аR，5S，5аR，6S，12аS）-N-4-二甲胺基-1，4，4а，5，5а，6，11，12а-八氢，5, 6，10，12，12а- 六羟基-6-甲基-1，11-二氧代并四苯-2-甲酰胺为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易破坏失效。土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性，但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。添加到饲料中，在室温下保存四个月，效价下降4%～9%，制粒时效价下降5%～7%。1.3作用机理 （1）改变致病微生物的结构和干扰其代谢过程，如阻碍细胞壁的合成，影响细胞黏膜的通透性，阻碍蛋白质的合成，改变核酸代谢。 （2）土霉素能抑制动物肠道内的有害微生物，激活大肠中有利于营养物质合成的微生物。 （3）土霉素可使动物肠壁变薄，更有利于营养物质的吸收和利用，从而提高肠道吸收效率。 （1）土霉素为四环类抗生素，生产工艺简单、生产成本较低，可作为生产其它新型抗生素的原料。 （2）土霉素价格低廉，可以作为饲料添加剂用于养殖业。实践表明：土霉素用于饲料添加剂，可以改善饲料转化效率，促进畜禽生长，提高畜禽抗疾病能力。 （3）土霉素是广谱抗生素，对多数革兰氏阳性菌（如肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽杆菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌，产气杆菌，破伤风，肺炎杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌等）均有抗菌作用。临床上主要用于肺炎，败血症，斑疹，伤寒了，淋巴肉芽肿，砂岩及其他细菌性感染等，对伤寒有效，也可用于阿米巴痢疾和阴道滴虫病患者。此外还能抑制立克次体和砂岩病毒及淋巴肉芽肿病毒。 作为抗生素，上世纪六七十年代时，土霉素曾在抗菌药市场上占重要地位，但伴随