热休克蛋白70对胃肠黏膜屏障保护作用研究进展.docVIP

热休克蛋白70对胃肠黏膜屏障保护作用研究进展 龙胜勇 丁若虹435005 TEL：0714-5390351 　热休克蛋白( heat shock p rotein, HSP)是一组广泛存在于微生物和动、植物体内的生物进化中高度保守的多肽蛋白。它主要作为分子伴侣参与蛋白质的合成、折叠、积聚、装配、运输和降解,在细胞的生长发育、代谢分化、基因转录、维持组织细胞的自稳和环境适应性方面起着重要的作用。其中HSP70 是HSP中最保守、最重要的一族,在大多数生物中含量最多,在应激反应中最敏感,因而是HSP中最受关注、研究最深入的一种。近年研究发现, HSP70具有保护细胞免受刺激损伤,促进受损细胞修复以及抗炎、抗凋亡作用,在胃肠粘膜屏障保护中发挥着重要作用, HSP70与胃肠粘膜屏障保护已成为国内外的研究热点。本文就HSP70的生物学特性与胃肠粘膜屏障保护方面的研究进展作一综述。 1 HSP70概述 1.1HSP70的分子结构 根据分子量大小、抗原性不同和产物的同源性，可将HSP分为[1]:小分子量HSP（15～39kD）、HSP60(中分子量HSP) 、HSP70（68～74kD）、HSP90(83～90kD)、HSP110(约110kD)。HSP70是一组分子量近似(68～74kd)且功能相同的HSP，是多基因家族的产物，包括4种蛋白:(1)诱导性HSP70，在线粒体和内质网膜的物质转运中起重要作用;(2)热休克同源体（heat shock cognate,HSC）70，增加溶酶体途径的蛋白降解;(3)糖调节蛋白(glucose regulated proteins,GRP)78或结合蛋白(Bip)，定位于内质网膜，可与免疫球蛋白重链、某些病毒膜糖蛋白及某些突变的腔膜蛋白结合；(4)线粒体蛋白P75，参与ATP依赖的物质出入线粒体。根据氨基酸的一级结构，可将HSP70分为三个功能域:（1）近N端为45kD大小结构上高度保守的氨基酸序列，具有ATPase活性区；（2）紧接着为18kD大小相对保守的氨基酸序列，是多肽的结合部位；（3）近C端有约10kD结构上多变的氨基酸序列。HSP70是HSP家族中最保守、最丰富和最主要的一种蛋白，在所有细胞中都有表达。HSP70分子的羧基端 具有ATP酶的活性，依赖ATP的水解而与特定的一组蛋白底物相互作用，其氨基端具有种种生物HSP所共有的生化特性。根据其表达形式的不同可分为结构型和诱导型两种，后者又可分为两种，分别位于内质网和线粒体内，结构型存在于非应激的正常细胞中，使蛋白合成仅限于少数几种蛋白，称之为热休克蛋白或应激蛋白，热休克时，大部分诱导型HSP70位于细胞核内，细胞恢复时则移入胞质，再次热休克时重又回到细胞核内，HSP70分别在其各自区域发挥作用以起到对细胞的保护作用。 1.2　HSP70的结构及生物学特性　 HSP70的一级结构可分为2个功能域,近N端为45kd大小ATP结合的结构域,近C端为25kd大小的底物结合结构域,近c端结构域可再分为15kd大小的beta夹层( beta-sandwich)结构亚区和近c端10kd大小的a～螺旋( a-helix)结构亚区[2]。HSP70的晶体结构已经确定,尽管HSP70的一级结构与ATP结合蛋白、己糖激酶和G肌动蛋白单体无同源性,但三者的折叠方式却非常相似,与ATP的结合可使3种分子出现球形构型的变化, HSP70水解ATP,引起蛋白质分子N端氨基酸构象的改变,并将其传递至c端引起多肽结构域构象及功能的改变。HSP70家族成员结构上的共性赋予其一些共同的生化特性: (1)所有的HSP70都具有较高的ATP亲和性及较弱的ATPase活性,结合ATP后的构象改变促使靶蛋白与之解离, ATP-HSP70 对靶蛋白具有更高的亲和力,形成HSP70蛋白复合体后稳定; (2)选择性结合各种多肽或者特殊蛋白参与蛋白稳定构象的形成、跨膜转运或降解;(3) HSP70复合体的形成要靠其它HSP或细胞因子的辅助;(4) HSP70家族具有高度保守钙调素结合结构域。 研究发现, HSP70 广泛存在于所有的原核和真核生物细胞,并在统一的生物体内的不同组织中均有不同程度的表达,并且具有高度的保守性,不同生物的HSP70的氨基酸序列有5O-9O的同源性。在正常的细胞中, HSP70的在胞浆中的表达水平较低,在应激情况下合成明显增加,聚集于核内并包围核仁,合成速度快,一般在几分钟到十几分钟内达到最高水平,同时HSP70表达水平与组织细胞抗损伤及自身保护能力关系密切,呈正相关,但HSP70应激和耐受机制有双刃剑样作用,其形成的应激耐力无特异性,而且HSP70的合成和功能存在生理老化现象[3-5]。 1.3 HSP70基因及表达与调控 人类HSP70基因结构不含内含子[6