细菌介导实体肿瘤治疗研究进展.pdfVIP

差翳全国消化肿瘤新技术治疗研讨会 细菌介导的实体肿瘤治疗研究进展 陈学清 广州医学院第一附属医院消化内科 人类肿瘤中90％为实体瘤．早在50多年前，人们就在 细菌介导治疗的细菌种类 实体瘤上观察到与血管相关的肿瘤坏死，认识到肿瘤组 用于肿瘤治疗的细菌主要是厌氧／兼性厌氧菌，可 织存在缺氧的事实．由于缺氧使细胞远离血管，较少暴 以分为以下三类，即：革兰阳性乳酸菌、兼性厌氧细胞 露于药物，缺氧还可使细胞增殖减少、对p53介导的凋 内细菌、严格厌氧的革兰阳性糖分解／蛋白溶解的梭 亡丧失敏感、上调一些耐药基因表达，使一些抗癌药物 菌．④革兰阳性乳酸菌是一类对人体无害，较为安全的 (如平阳霉紊)产生类似射线需氧才能增加DNA损伤的 细菌，常用于工业乳制品业．其中，研究得比较多的是 细胞毒性等原因，使肿瘤细胞对化疗药物产生抵抗。 严格厌氧的双歧杆菌类．这类细菌是肠道的正常菌群之 血管新生(angiogenesis)是肿瘤发生转移的基 一，是非常安全的益生菌，但是细菌本身没有溶瘤作 础。发生缺氧的肿瘤恶性程度高，突变率高，血管生成 用，也不能形成孢子，保存不方便．②兼性厌氧细胞内 基因表达上调，使肿瘤血管新生增加．由于肿瘤还存在 细菌的代表有革兰阴性减毒沙门菌、革兰阳性单核细胞 其它的血管建供机制，如血管生成(vasculogenesi 增生性李斯特菌．减毒沙门菌已用于制备人体疫苗，临 s)、血管重塑(vascular remode]1ing)、套叠吸收床试验证明对人体是安全的．它不仅可以在肿瘤坏死区 (intussuscep—tion)和血管生成拟态(vascular 域生长，还可以在活的肿瘤组织中生长：它可携带外源 mimicry)等．从而使肿瘤血管在结构和功能上出现异 性基因；其亲肿瘤性不受肿瘤大小的限制，并且可抑制 常，如微血管漏、末端不完整、血管孔隙扩大等，甚至 许多肿瘤的生长．已较透彻地分析这类细菌的基因组发 粗细不一的血管混成一团，导致肿瘤缺氧和易浸润转 现其也有一定的内源性抗肿瘤的作用．但缺点是，其为 移。 细胞内菌，难以感染和溶解静止期细胞。单核细胞增生 所以，缺氧和血管新生是实体瘤的两大特征。近年 性李斯特菌可以在需氧和厌氧的环境下生存，可以对大 小肿瘤发挥靶向治疗作用，可激发机体天然免疫反应， 来，有人试用硝基咪唑类(nitroimida—zoles)药物治 疗缺氧肿瘤起到了一定的作用。而利用肿瘤缺氧和血管 是肿瘤疫苗的良好载体．但缺点是其带有一些毒力因 结构异常的特性。尝试用细菌介导对实体瘤进行治疗的 子，一次性大量给予时需考虑安全性．③严格厌氧革兰 研究也得到了重视． 阳性梭菌是一大类细菌，包括诺氏梭菌(C．noyvi)、 早在1813年，Vautier就观察到1例气性坏疽的病 人。治疗后其肿瘤明显缩小．1868年，Busch首先用接 芽孢．较为稳定，制备和使