乳腺癌易感基因12的研究进展.pdfVIP

·374 · 中华乳腺病杂志(电子版)2013年10月第7卷第5期ChinJ Breast Dis(Electronic Edition),October2013,Vol．7,No．5 ·讲座 · 乳腺癌易感基因1/ 2 的研究进展 邓云特　 王国平 　 　 乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility 3418个氨基酸组成。 BRCA2蛋白有多个功能区, gene,BRCA)1是世界上第一个被发现的家族性 包括C 端核定位信号,N 端转录激活区和 8 个 乳腺癌抑癌基因。 BRCA1分离出1年以后,研究者 BRC重复序列(BRC repeats)(图1)。 [1-2] 又鉴定和克隆出第二个乳腺癌抑癌基因BRCA2 。 在多数遗传性乳腺癌中广泛存在 BRCA1/ 2 的突 2　 BRCA1、BRCA2与DNA损伤修复及转录调控 [3-4] 造成DNA损伤的体内外因素有很多,如体内 变 。 而散发性乳腺癌患者常见BRCA1基因突 [5] 代谢产生的自由基、紫外线、放射线和自发性 变,罕见BRCA2基因突变 。有其中一种基因功 能缺失性突变的妇女约85%在70 岁时罹患乳腺 DNA复制异常等。 DNA损伤后修复对于机体意 [6] 义重大,能维持基因组的稳定,避免基因突变,从 癌 。 在这些乳腺癌患者中,BRCA1 和 BRCA2 的一个等位基因发生种系突变,而另一个等位基 而减少肿瘤发病率。 因在癌变过程中突变或丢失,因此,BRCA1 和 BRCA1与细胞中多种负责DNA损伤修复的 BRCA2被认为是抑癌基因。 除乳腺癌外,BRCA1 蛋白有相互作用,如DNA修复蛋白RAD50、增殖细 和BRCA2基因的遗传突变与卵巢癌、前列腺癌和 胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、 胰腺癌的发生也有关[3,7-8]。 随着研究的不断深 BRCA2、减数分裂重组 11(MRE11)、毛细血管扩 入,BRCA1/ 2基因复杂的作用机制得到了更加广 张性共济失调突变基因(ATM)、抗凝血酶受体 泛的认识。 (ATR)等。 当DNA 出现损伤时,BRCA1募集到 损伤处,与DNA 断裂处结合。 随后,与修复相关 1　 BRCA1、BRCA2基因及编码蛋白的结构 蛋白进行相互作用,修复损伤的 DNA[9,11]。 BRCA1基因于1994 年被分离和克隆,定位于 BRCA2蛋白与乳腺癌易感基因2 相关因子 35 染色体17q21位点,含有22个编码蛋白的外显子 (BRCA2 associated factor 35,BRAF35)形成的复 和2个非编码外显子,在染色体上跨度约100 kb,编 合物可能在 DNA 损伤修复中起一定作用。 码区约55．5 kb。 BRCA1基因编码的多功能区核 BRAF35能识别DNA损伤部位的特定DNA结构, 蛋白由1863 个氨基酸组成。 氨基末端含有指环 协助BRCA2到达损伤部位。 在DNA双链断裂的 结构,羧基末端含有两个 BRCA1 C 末端功能区 刺激下,一个包括BRCA2在内的多蛋白复合物能 [9] 够启动DNA修复。 双链DNA断裂诱导这个复合 (BRCA1C-terminus,BRCT) 。 这两个保守功能 [12] 区内发生突变与肿瘤的发生密切相关。 BRCA1 物通过与PCNA结合而到达损伤部位 。 的第11号外显子最大,编码的蛋白最多,多种蛋 将BRCA1、BRCA2与转录调控联系起来是基 白可以与这个区域相结合,如