单体分型和单体型频率估计：复杂性及算法.pdfVIP

摘要 计算机和网络技术的飞速发展，为分子生物学研究提供了新的强大手段。单体型信 息因其在医学特别是遗传疾病研究方面具有重要意义，引起生物与医学工作者的极大关 注。但绝大多数所研究的生物个体，包括人类自身，都是双倍体结构：目前由于时问和 经济成本上的约束、在实验室里只能得到双倍体结构的复合基因型序列。因此，当需要 知道物种或者组织的单体型序列信息时，我们必须借助于计算手段，将每一条基因型序 列分解为两务单体型序列，这就是单体分型问题。本文研充了不同数据集及不同模型上 单体分型问题的计算复杂性，设计和实现了一系列高效的单体分型和单体型频率估计算 法。其主要内容和贡献包括： (I)群体数据集单体分型 群体数据集不包含任何幂系信息，是最常见的一种基因型数据集。关于群体数据 集单体分型问题，目前常见的计算手段有Clark算法，PPI—l算法雎及EM和Gs等概率 统计算法。本文对一种新近提出的基于最大节约原则的单体分型(HMP)模型进行了研 该joq题没有比1+P好的多项式时间逼近算法)。因此，我们为其设计了一个多项式时间 的贪d算法以及一个将贪n策略和分支限界策略集合在统一框架下的复台算法。实验结 果表明：贪一。算法在保持了较准确分型结果的基础上．运行速度相当快；而复合算法虽 是完全算法，但其运行效率和实例规模比原有的分技限界算法都得到了极大提高。 群体数据集中特定基因型序列分型(SGH)判定问题与上述Clark算法相关，它可泓 帮助我们更好理解单体分型问题。拳文证明了SGH问题为NP。complete的。 (2)家系数据集单体分型 由于冢系信息的对单体构型的限制，基于家系数据集进行的单体分型和单体型频率 估计的结果会更加可靠。目前对其研咒集中于寻找使得幂手中发生最少重组事件的单体 构型。本文提出了一个E一最少重组单体分型(k-MRIq)模型，它在现有的最少重组单体 分型【MRFI)模型中引八额外限制，使得重组事件在家系中更加合理地平衡分布。同时 设计了k-MRH模型的一个综合了寻根策略的优化动冬规划算法，尽管该模型也是 NP—hard的、但我们的限制条件使其解空间大大缩小，从而大大提高了算法的搜索效率． 这在模拟和实际数据的实验中郝得到了验证。 尘里坠兰垫查奎兰篁圭兰堡兰圣 垫量 零重组单体分型(ZRH)问题是MRH问题一个特例，其目标是为给疋家系求解不 包含任何重组事件的单体构型，它在单体分型以及单体型频率估计方面具有重要意义。 本文给出了ZRH问题的一个最优的线性时问算法：HCL．连锁分析单体分型算法。 (3)家系数据集单体型频率估计 单体型频率估计和单体分型问题密切相关，本丈提出了一个两段式的家系数据集单 体型频率估计方法：i)、单体分型阶段：用HCI．．．连锁分析单体分型算法找出所有零重 组单体构型：ii)．频率估计阶段：发展了原有针对群体数据集的EM算法以在前一阶段 得到的单体构型上进行频率估计，并且使用分割一合并技术，将原指数日}问的EM算法 改造为近似线性时间算法。 以前的直接估计法不考虑家系信息，必须对所有可能的单体型序列进行估计。而我 们的两段式方法多了一个分型阶段，该阶段排除了大量不合理和不重要的单体构型。因 此，整个频率估计日十问大为减少，结果也更加可靠：这些都从实验中得到了验证。 按照研究内容分类，本文的创新之处在于： 为NP—complete的，并为HMP模型成功设计了一个贪d算法和一个复合完全算法，它 们能够解决较大规模的问题实例。 2、家系数据集单体分型在MRlt模型基础上，提出了一个更加合理的k-MRH模 型：并为其设计了一个优化动态规划算法，该算法能够解决犬部分实际的k-MRH问题； 给出了MRH问题的特例——zRH问题一个最优的缉睦时问算法。 3、家系数据集单体型频率估计 首次明确指出零重组单体构型可以作为家系数 据集单体型频率估计的基础：并由此为后者设计了一个两段式方法，比起以前的直接估 计法，该方法所需时问大为减少，结果也更加可靠。 关键词：计算生物学、单核苷酸多态性(SNP)，基因型、单体型、单体型分析．单体 分型、单体构型，最大节约原则、家系、三元家庭．重组．最少重组、☆一最少 重组、零重组、组合优化、算法、可计算性、复杂度、NP．hard、APX．hard、