肥胖致病基因-上海瑞金医院.pptVIP

DISEASE GENE HUMAN Candidate Gene Genome-wide Strategies Linkage Studies Association Chromosomal Region 连锁分析 连锁分析是从分析单基因疾病发展起来的，对于鉴定罕见、高危的等位基因有效 复杂疾病（如多基因突变肥胖症）被认为是受到多个基因的影响，每个基因的作用都比较微弱，因而连锁分析在寻找复杂疾病背后致病基因的过程中收效甚微 用候选基因的方法发现的肥胖致病基因 B2-Adrenergic receptor：该受体被激动后通过激活PKA作用于多种糖脂代谢相关的酶类、离子通道及转录因子，从而促进脂肪分解，在机体的能量代谢中发挥重要作用。 该基因（ADRB2)定位于人类染色体5q31-q32区域 ，其多态性与BMI，空腹血浆非酯化脂肪酸的浓度，血压相关。 在巴西，中国哈萨克族男性，瑞典同胞对，英国高加索人中发现该基因与肥胖的相关性。 用候选基因的方法发现的肥胖致病基因 Uncoupling protein 2(UCP2):是存在于线粒体内膜上天然的解偶联剂。胰岛β细胞中UCP2过度表达抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 该基因(UCP2)定位于人类染色体11q13染色体区,该区域与胰岛β细胞功能和肥胖相关联。 在比马印第安人中发现UCP2基因的突变通过影响能量代谢而导致肥胖。 全基因组关联研究(GWAS) GWAS是从人类全基因组范围内的序列变异(单核苷酸多态, Single Nucleotide Polymorphism, SNP)中, 筛选出那些与疾病性状关联的SNPs 近来的GWAS已经发现多个与肥胖相关的风险位点如：FTO，TMEM18（跨膜蛋白18），GNPDA2（葡萄糖-6-磷酸脱氨酶2），SH2B1（SH2B接头蛋白1），KCTD15（含钾通道四聚化域15), SLC6A14,GAD2 用GWAS发现的肥胖致病基因 FTO:脂肪含量和肥胖相关基因 该基因定位于16q12,编码依赖2-酮戊二酸的核酸脱甲基酶, 然而该酶与肥胖症发生发展之间的关系还有待进一步阐明。 FTO的功能分析提示该基因对体重的调节可能与其脂解作用有关。 目前在冰岛人，荷兰人，德国人，欧洲裔美洲人等多个人群中发现该基因多态性与肥胖的相关性 用GWAS发现的肥胖致病基因 SH2B1：该基因定位于16p11.2,编码SH2B接头蛋白1 其蛋白在CNS中发挥重要作用:调节体重、调节代谢信号分子leptin 和insulin活性、调节来自食物的能量利用。它甚至能缓解高脂饮食对体重的影响 目前在冰岛人，荷兰人，欧洲裔美洲人，非洲裔美洲人等多个人群中发现该基因多态性与肥胖的相关性 用GWAS发现的肥胖致病基因 SLC6A14 （溶质载体6号家族（氨基酸转运体），第14号成员）gene 该基因编码一种氨基酸转运体，该转运体调节5羟色胺合成所需的色氨酸浓度，从而可能影响食欲控制。 目前在芬兰，瑞典和法国白种人中发现该基因多态性与肥胖的相关性。 用GWAS发现的肥胖致病基因 GAD2：GAD2编码谷氨酸脱羧酶GAD65，催化gamma-氨基丁酸的形成。 GAD2基因的过表达增加gamma-氨基丁酸的量,而gamma-氨基丁酸可以促进食欲 在法国白种人，欧洲裔美洲人，以及非洲裔美洲人中证实了GAD2突变体对肥胖的影响 肥胖是以脂质代谢紊乱为主要特征的一种慢性代谢性疾病，其发病是多因素引起的能量代谢失衡所致。主要与遗传、环境和饮食等因素共同作用有关。研究表明40-70%肥胖表型由遗传因素决定。 * * * Frohlich 综合征 肥胖生殖无能综合征，又称脑性肥胖症 肥胖 性腺发育不全或性腺机能减退 其它症状：生长受阻，食欲亢进，嗜睡，智力　减退，可有尿崩症 原发疾病的表现：颅咽管肿瘤等 1901年首次报道，病变在下丘脑 Laurence-Moon-Biedl 综合征 性幼稚－色素性视网膜炎－多指（趾）畸形综合征 肥胖 生殖腺机能减退 视网膜色素变性 多指（趾）畸形 智力迟钝，精神衰退 家族性 BBS 1-8（致病基因仍不明） 1866年首次报道，国内1954年首次报道, Nature,2003 Oct 9;425(6958):628-33. Borjeson-Forssman-Lehmann Syndrome 1962首次报道 中重度智力迟钝 癫痫 性腺机能低下 肥胖伴显著的男性乳房发育 致病基因：PHF6（锌指样基因） Nat Genet. 2002 Dec;32(4):661-5. Alstrom syndrome 先天性进行性视网膜营养不良 婴儿期肥胖，身材矮小 神经性耳聋