谷氨酸释放抑制剂利鲁唑药理作用机制研究.pdfVIP

英文缩略词表 谷氨酸释放抑制剂利鲁唑的药理作用机制研究 中文摘要 利鲁唑(2．氨基-6．三氟甲氧基一苯并噻唑)属苯噻唑类化合物，是一种新 型的谷氨酸释放抑制剂。国外的研究报道表明它具有神经保护、抗惊厥、镇 静、抗抑郁等药理作用，但是其机理尚未完全清楚，主要与其阻断突触后膜 上的兴奋性氨基酸受体、抑制兴奋性氨基酸释放、稳定电压依赖l生钠通道以 及减少突触后Y-氨基丁酸的重摄取等作用相关。这些机制与镇痛及阿片功 能关系密切。因此，本文旨在研究利鲁唑是否象其他阿片功能调节剂一样调 节阿片的功能，并系统观察利鲁哗对阿片药理作用，包括对痛阈、吗啡镇痛、 吗啡引起的耐受和躯体依赖的影响，并探讨其可能的机制。 实验结果表明：(1)在小鼠冰醋酸扭体实验中，腹腔注射冰醋酸后小鼠 扭体次数为33．4／15min，皮下注射利鲁唑10 m鲫喀减少扭体次数至30次 ／15min；在小鼠热辐射甩尾实验中，皮下注射利鲁唑10 m鲫曙能延长基础痛 阈由3．2至3．7秒；在小鼠550热板实验中，皮下注射利鲁唑10 m妒嘻能延 长基础痛阈由13．3至13．7秒；因此，利鲁唑单独皮下给药在以上三种镇痛模 型中均无自身镇痛作用。 (2)利鲁唑剂量依赖性地增强吗啡镇痛，使等剂量吗啡镇痛作用增强。 在0．6％冰醋酸扭体实验中，皮下注射吗啡1 m鲫唔能使扭体次数由33．4／15rain 减少到19．5／15min，皮下注射利鲁唑能进一步使动物扭体次数减少；在小鼠 热辐射甩尾实验中，利鲁唑(10m酚回可分别使25和5m酊唱吗啡可能最 大镇痛百分率分别由7％和13％增加到31％和73％，分别增强了4．4和6．1 能最大镇痛百分率由40％增加到74％，是单纯吗啡组的1．9倍，同样能显著 4 增强吗啡镇痛： (31在小鼠55C热板实验中，皮下注射吗啡100 mg／kg对小鼠进行急性 处理，可使10m鲈唔吗啡镇痛作用显著降低，其最大可能镇痛率由93％下降 到63％，提示急性耐受的发生。利鲁哗对此方式所致的急性耐受具有剂量依 赖|生的抑制作用；在小鼠弱oC热板实验中，用吗啡慢性处理动物使等剂量吗 啡镇痛作用下降，产生明显耐受。当在每次给予吗啡前20分钟给予利鲁唑可 明显抑制吗啡所致的耐受： (4)用不同的吗啡慢性给药方案分别处理大鼠和小鼠能诱发躯体依赖， 在纳洛酮催促下，出现典型的戒断综合征。如在每次给利鲁唑前20分钟皮下 注射不同剂量利鲁唑，则对纳洛酮催促所引起的大鼠和小鼠的戒断综合征具 有剂量依赖性的抑制作用，提示利鲁唑对吗啡所致躯体依赖具有预防作用。 而在吗啡依赖小鼠用纳洛酮催促前皮下注射利鲁唑，对戒断综合征无显著影 响，提示利鲁唑对小鼠吗啡躯体依赖无治疗作用： ±7)和(67±4)U。在整体实验中，皮下注射利鲁唑10 m鲫曙使上述不同脑 区NOS活性均下降30％。将利鲁唑直接加入到反应体系中，正常小鼠不同 脑区的NOS滑陛受到显著抑制，和对照组相比，利鲁唑可分别抑制大脑、小 脑和丘脑的NOS活眭30％-40％。与单纯吗啡组相比较，用吗啡和利鲁唑预 处理小鼠3天，可引起小鼠大脑、小脑和丘脑NOS活性有刚氏趋势，但无统 计学上的差异。当用纳洛酮催促使之处于戒断状态时，吗啡依赖小鼠大脑、 小脑和丘脑的NOS滑陛则较对照组升高2-3倍，而利鲁唑}吗啡组不同脑区 NOS活性与单纯吗啡给药组相比较，均显著降低： 旧用荧光探针Fluo．-3／AM，通过激光共聚焦显微镜观察到利鲁唑100u moFL对PC。：细胞内钙浓度有抑制作用。随着加入利鲁唑时间的延长至∞秒 时能显著抑制细胞内钙浓度，在120秒达到高峰，细胞内钙浓度下降蜘％。 这些结果表明，利鲁唑对吗啡药理作用具有明显影响，能增强吗啡镇痛、 对抗吗啡耐受和躯体依赖。这些实验