新型化合物XLF-Ⅲ-43治疗肾功能不全的临床前开发研究.docVIP

1 治疗肾功能不全新药－硝克柳胺 类 别： 化学药品第1.1类 适 应 症： 糖尿病、高血压等原因所引起的肾功能不全的早、中期治疗 剂 型： 普通片剂 进 度： I期临床试验 知识产权： 已申请中国、加拿大、美国、巴西，日本，韩国、印度、印尼、俄罗斯、以色列、欧盟专利。 转让方式： 该项目国内市场已经转让，寻求国际市场转让。 研究背景： 硝克柳胺是跟踪国际前沿研究，在体外以与肾脏纤维化病变相关的两个最关键因子之一TGF-(15/6大鼠肾切除、链脲霉素(STZ)致大鼠糖尿病肾病以及遗传性高血压大鼠(SHR)性肾损伤模型研究表明，它可明显降低肾功能不全大鼠血尿素氮、肌酐、血管紧张素II、TGF-(1水平和尿蛋白水平，增加肌酐清除率。5/6大鼠肾切除模型病理结果显示明显减轻肾衰大鼠的肾小球硬化和间质纤维化，与阳性对照药比较，强于Benazepril，与Losartan相当；STZ致大鼠糖尿病肾病模型病理结果显示明显减轻肾病大鼠的肾小球硬化和肾小管空泡变性(糖尿病肾病的特征性病理改变)以及肾盂黏膜增生，对后两方面的作用均强于阳性对照药Losartan；大鼠遗传性高血压 (SHR)性肾损伤模型病理结果显示明显减轻肾小球硬化、肾小动脉硬化、间质纤维化、肾小管蛋白管型和小管扩张，同时对胸主动脉壁中膜平滑肌细胞和胶原纤维增生亦有一定的抑制作用。作用机理研究表明，与抑制TGF-β1合成及受体结合和降低AⅡ水平有关。安全性评价表明其对骨髓造血系统无影响，亦无细胞毒、致突变和致畸作用，一般药理学试验结果表明，对正常Beagle犬的中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统均无明显影响，口服一次性给药大、小鼠的急性毒性试验LD505g，经查新证实硝克柳胺为新结构化合物，目前已申请国内、国际化合物发明专利。药代预试研究提示，采用HPLC在紫外光谱320nm可检测到一强吸收峰，灵敏度为5ng/ml左右，Tmax在1小时左右，Cmax为2(g/ml。目前已获SFDA临床批件。 研发团队： 课题组长：陈晓光，研究员，博士生导师 中国医学科学院、药物研究所。研究领域主要从事抗肿瘤药物的分子药理学研究及新药创制，主要在抗肿瘤药物研究新靶点—法尼基蛋白转移酶, 基质金属蛋白酶、TGF-b、还氧合酶II、促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）以及细胞内核酸库等方面的研究。承担主持完成了1个类、2个类、3个类抗肿瘤新药药效学及毒理学研究，目前正在主持1个类（自主知识产权）新药进入临床，在国内外学术刊物上已发表学术论文60多篇；申请国内、国际化学发明专利4项；承担国家级项目10余项，其中包括“973”、“863”、国家科技部“技术平台”、多项国家自然科学基金等 1995年曾获得首届DEBIOPHARM-CCRF中国奖一等奖，2004年又获得DEBIOPHARM-CCRF中国奖三等奖。主要学术任职；中国抗癌协会、抗癌药物专业委员会委员，中国癌症研究基金会理事，国家科技部医药科技发展项目评审委员，国家“十五”攻关项目专家组成员，SFDA新药评审专家库成员、保健品评审委员，中国新医药博士联谊会理事，北京生物技术和新医药产业促进中心新药项目评审专家，中国医学科学院、北京协和医学院学位评定委员会委员、学术委员会委员，中国医学科学院药物研究所学位评定分委会委员，中国医学科学院药物研究所学术委员会委员。中华肿瘤学杂志等编委。 ECM degradation TIMP-1 MMP-2 MMP-9 uPA P SMAD 2/3 P P TGF –βR I TGF –βR II Amelioration of Renal Insufficiency SMAD 4 SMAD Complex P P TGF –βR I ACE Chymase P SMAD 2/3 SMAD 2/3 Renal Insufficiency ECM FN Collagen IV TGF –βR II TGF –β1 TGF –β3 TGF -βs Angiotensin-II Angiotensin-I Renin Angiotensingen